课件：脑功能不全课件.ppt

第一节 概 述,脑的结构、代谢与功能特征 位于颅腔易形成颅内高压和脑疝 细胞组成：神经元和胶质细胞 脑的血液供应：椎动脉和颈内动脉 血脑屏障：与蛋白质结合的物质基本不能通过 脑的代谢活跃耗氧量大：主要是Glucose有氧氧化,脑疾病的表现特征 特殊规律 病变部位与功能障碍之间关系密切 相同的病变在不同的部位表现为不同的结果 成熟神经元无再生能力 病程急缓常引起不同的后果,脑疾病的表现特征 对损伤的基本反应 神经元的坏死、凋亡、退行性变化 胶质细胞炎性反应、增生、肥大 表现为认知或意识的异常,第二节认知障碍,概 述 认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列随意、心理和社会行为。 认知障碍指与学习记忆及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起学习记忆障碍，伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程。,一、认知的脑结构基础 大脑皮层,二、认知障碍的主要表现形式,学习记忆障碍：短时记忆（磷酸化与去磷酸化） 长时记忆 （特殊蛋白的合成） 空间或情感记忆障碍 失语：说不出表达的意思、不理解或写不出字句 大脑皮层或丘脑及基底节病变,陶某某，男，9岁，宝山区盘古路小学学生，1990年6月16日初诊。住院号：36514。代主诉：患者于90年6月4日下午头部被砖头从高空落下击伤，昏迷、恶心呕吐、双侧瞳孔(+)、左侧偏瘫、急诊入院。经脑外科在全麻下施行急诊手术。血肿清除，抽出250ml左右瘀血、行减压术，双侧粉碎性颞骨清除。术后第五天发现有失语现象。,检查：患者头部用绷带包扎、已拆线、两侧颞部有波动感“痛苦面容、表情淡漠、左侧肌力级。哭闹不停，烦燥，不能回答问题，只能用书写回答。治疗中患者情绪烦燥、哭闹不止、治50分钟后，患儿回到病房，大约过了一小时左右，病人突然呼喊”爸爸、妈妈” 。第二天继续作导平治疗50分钟。发音基本正常”即告痊愈。,失认：无视听触障碍时不认识熟悉的物品（手表等）,神经病学家安东尼奥对面容失认症的研究作出了不少重要的贡献。在一个病例中，一个农夫再也不能识别他的牛，虽然原先他能叫出其中每一头牛的名字。他和同事们表明，许多病例中病人不能在一组相类似的物体中识别出单个成员，例如，病人可能很容易认出一辆小汽车，但无法说出它是福特牌轿车还是罗尔斯罗依斯轿车。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(1)观念运动性失用 病变在左顶叶下部。临床表现为病人不能执行一种他了解性质的有目的动作，尤其面部和上肢动作如前臂的屈伸、握拳，指的屈伸，手势等。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(2)观念性失用症 病变为左顶叶或双顶叶广泛性损害，病人无意义地、混乱地执行一种动作，特别是复杂动作，如点火吸烟、把火柴塞进嘴巴而用纸烟当作火柴擦火柴盒。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(3)结构性失用 左顶叶或双区病变，病人无个别动作的失用，但动作的空间排列变得失调如不能照样模仿简单的火柴排列，摆积木及画图，但却能完全认识自己的错误。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(3)结构性失用 左顶叶或双区病变，病人无个别动作的失用，但动作的空间排列变得失调如不能照样模仿简单的火柴排列，摆积木及画图，但却能完全认识自己的错误。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(4)穿着失用症 病变见于右侧颞顶枕联合区。当双侧性时，降低更明显。病人穿衣不能，衣服里外不分或将腿伸进袖子里。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(5)口面失用症 病变由中央回下端盖部前份或额下回后份病变引起。表现为不能在命令下或模仿下执行口面部随意运动，如吹口哨、示齿、舌向各方向伸出，舔唇等。,失用：即运用不能，病人肢体无瘫痪，感觉障碍及共济失调，但不能准确完成有目的的动作。,(6)肢体运动性失用症 病变由运动前区受损引起。表现为不能实施快速，交替的动作如用一个手指弹琴似地轻敲。常只累及单侧上肢及手指远端。,二、认知障碍的主要表现形式,情绪的改变：语多、焦虑、抑郁、欣快 痴呆：获得性与持续性智能障碍综合征 记忆、语言、视空间障碍，人格异常认知障碍,三、病因及发病机制,（一）慢性脑损伤 1.脑组织调节分子异常 （1）神经递质及其受体异常 多巴胺：减少可致智能减退、行为情感异常及言语错乱等。如帕金森病，多巴胺减少；而精神分裂症D1受体功能低下而D2受体功能亢进。,（一）慢性脑损伤 （1）神经递质及其受体异常 甲肾上腺素：1受体占优势认知异常 乙酰胆碱：Meynert基底区Ach减少AD患者记忆障碍 精神分裂症认知障碍 谷氨酸：谷氨酸能神经低下，认知异常,三、病因及发病机制,（一）慢性脑损伤 1.脑组织调节分子异常 （2）神经肽异常 VP、VIP与记忆力减退相关 TRH与行为改变、如兴奋、欣快、情绪暴躁有关 ACTH与学习记忆及动机行为有关,（一）慢性脑损伤 1.脑组织调节分子异常 （3）神经营养因子缺乏 NGF、CNTF、BDNF及GDNF（神经生长因子、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子及胶质源性神经营养因子）,（一）慢性脑损伤 2.脑组织蛋白质异常聚集 AD、海绵状脑病 （1）基因异常 AD患者：APP、PS-1、-2、载脂蛋白E和2球蛋白 （2）蛋白质合成后的异常修饰 tau蛋白的异常磷酸化、糖基化、糖化、泛素化等 （3）脑组织的慢病毒感染 朊蛋白（PrP)引起疯牛病,如果像图中，家里老人把钟越画越简单，如果老人记不起最疼爱的孙儿的名字，忘记回家的路，反复问同一问题，你以为这是老糊涂吗？ 老了，就一定忘性十足接着变傻吗？不，这是一种病老年痴呆，学名阿尔茨海默病。仅在美国，65岁以上发病率10，而85岁以上发病率高达47。,怎样诊断阿尔茨海默病？ 当一个人出现痴呆症状时，就要想到有可能是他得了阿尔茨海默病。但必须排除其他引起痴呆症的疾病：甲状腺疾患、中风、抑郁症等。阿尔茨海默病需要由神经科医生或精神科医生确诊，并需要做一些辅助诊断，包括：记忆力测试、血液检查及脑部扫描。,AD(Alzheimers disease) 阿尔茨海默病,明显萎缩脑（左）与正常脑（右）的对比,-淀粉样蛋白沉积于血管壁。（ABC法400）,海马锥体细胞神经原缠结()，其形态呈带状、火焰状或小球形，隐约位于 胞质一侧并伸入细胞突起中。阳性细胞呈黑色。(Gallass法200),A折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。 A神经毒性机制可能为： A 肽形成A纤维，促使细胞外自由基生成，引起细胞膜脂质过氧化物生成增多，破坏细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，细胞外Ca2+进入细胞内，激活钙依赖性蛋白酶、脂酶、激酶，使细胞内FR生成增多，这些均能损伤细胞器、细胞膜和细胞骨架，从而引起细胞死亡 。,AD患者脑中tau 蛋白磷酸化位点约6-8 个，且磷酸化的tau 蛋白广泛存在于患者脑中各部位的神经元中。使tau 蛋白丧失同微管的结合能力，破坏了细胞骨架系统的稳态，同时导致自身的聚集而形成PHF 。 tau 蛋白的磷酸化程度是由体内蛋白激酶和磷酸酶活性的平衡调节的。,与疾病紧密关联的是产生乙酰胆碱的神经细胞逐渐减少，而它是负责记忆和学习的重要神经递质。乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱，胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶的活动而增加脑中的乙酰胆碱的浓度，从而改善人们的记忆和智商。胆碱酯酶抑制剂是首选治疗药。,AD患者超氧化物歧化酶活性增强，脑葡萄糖6- 磷酸脱氢酶增多，谷氨酰胺合成酶活性减弱，脂质过氧化物酶增多，些都会导致氧化应激增加，自由基淤积。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类，这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素，沉积于脑导致智力障碍。,传染性海绵状脑病（TSE）与朊粒蛋白（prion)的研究进展,一、TSE相关疾病的发现 传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathy， TSE） 主要的病理特点为：神经元变性、消解,形成脑实质多孔性泡化;星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等。,1732 年，英国牧羊人发现一种可致绵羊死亡的羊瘙痒病(scrapie）亦称羊痒病：主要表现为兴奋、瘙痒、瘫痪、死亡。 英国放射生物学家T.Alpers用能破坏DNA、RNA的放射处理感染组织发现仍有感染性，但未引起重视。,1920年德国神经病理学家Creutafeldt 和Jacob首先报道了克雅氏病（ Creutafeldt Jacob Disease, CJD),主要表现为锥体及锥体外系症状，呈进行性痴呆伴共济失调。现波及世界50多个国家，2200多病人，每年发病率为百万之一。,1957 年，美国NIH的Gajdusek与Gibbs在巴布亚-新几内亚的福族发现了几千例库鲁病（Kuru) ：主要表现为共济失调（震颤）伴继发痴呆。病因为这些土著人有吃死去亲人（长者）内脏和脑以示尊敬的特殊习俗。,两人于62、68年分别将Kuru病及CJD死者的脑组织滤液接种于猩及猴均获成功，且病原传代，从而证实Kuru病及CJD可能为同一病原。但该病原无DNA、RNA，在电镜下也未风病毒颗粒，只见浆质膜，于是他称kuru病病原为“不寻常的病毒”，1976年Gajdusek博士获诺贝尔医学奖。,与CJD相关的两类疾病： （1）格斯综合症（Gerstmann-Straussler syndrome/disease, GSS)表现为共济失调伴继发痴呆。 （2）致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia, FFI)表现为下丘脑受损，出现睡眠障碍和植物神经混乱，也可继发失眠和痴呆。,CJD、GSS及FFI均有明显的家族遗传性，前二者还有医源性传染性的证据。CJD可通过角膜移植、硬脑膜移植、植入电极、应用污染的生长激素等途径招致医源性传染。,Stanley. B. Prusiner普鲁西纳教授1968年于加洲大学硕士毕业后从事神经临床工作，在由他经治而死于克雅氏病的患者他联想到远在巴布亚新几内亚土著居民中偶见的所谓Kuru 病, 以及羊群中时见的瘙痒症, 都在脑中发现海绵状病灶, 又都找不出致病的病原物。于1974年他由临床转向基础研究羊瘙痒症的病因研究。,Prusiner花了8 年时间发觉两个事实: 将患羊瘙痒症的脑组织经口传给金黄地鼠, 再将感染了羊瘙痒症的金黄地鼠脑组织用核酸水解酶, 紫外线等破坏核酸分子生物活性, 发现并不失去致病能力, 而若用去垢剂, 蛋白水解酶等破坏蛋白质分子生物活性, 则失去致病能力。由此推理, 这一传染物可能是一种无核酸成分的蛋白质。,进一步纯化研究发现它是一种分子量在27000-30000 道尔顿的蛋白质分子。1982年, 普鲁西纳在Science 杂志上大胆提出prion 蛋白质假说，首次将该蛋白质侵袭因子命名为朊蛋白(prion) 称这种蛋白质为“prion protein”，简称为”PrP”。这一反传统的发现，被后来的多次其他实验证实。1997年Prusiner因而获诺贝尔医学生理奖。,1985年底, 英国兽医发现2000 头牛染上“疯牛病”(mad cow disease, MCD),病牛脑组织呈海绵状变性。疯牛病的正式学名为 “ 牛海绵状脑病 ” (Bovine Spongiform Encephalopathy , BSE) , 1993年达发病高峰, 达到37020头。目前,除英国外,在德国、法国等15 个国家均发现了病牛。面对这种情况,欧盟各国已一致同意在2001年1月3日开始将各国出生30 个月以上的牛全部宰杀以消灭BSE。,1995年后,英国又发现40 余例新型变异性(Variability) 克雅病(vCJD) 。2000 年10 月26 日，英国政府发表牛TSE 调查报告，确认MCD 可传染给人，所谓新克雅病vCJD 就是“人疯牛病”。从而引起全世界更多学者对Prion 蛋白( PrP) 的更强烈关注。,二、朊蛋白(Prion protein)的分子学特性,启迪: 第一, 科研选题至关重要。选题的恰当与否往往决定着研究者的成功与失败。 从1975 年以来, NIH 给予普鲁西纳教授的资助, 前后多达5600万美元。这是普鲁西纳教授获得成功关键因素之一。就科研选题而言, 要想取得领先于世界的科研成果, 就必须大胆创新, 做一个永远敢于面向未知世界的挑战者。,第二, 确保科研系统性、稳定性和特色。普鲁西纳教授作为一名年轻临床医生发现自己病人死于CJD 以后, 遂立下志愿欲揭开其谜, 毅然从临床工作转向基础研究。26 年来, 始终痴心不改, 他独树一帜提出并一直坚持一种无核酸致病因子的新理论, 直到取得成功。这种保持独立思考的科学品质永远值得我们学习。,第三, 不断敢于突破传统观念, 提出新的假说。普鲁西纳教授在Prion 研究过程中先后三次提出不同的假说, 即当他发现CJD 致病物并不能由细菌、病毒、真菌所能解释时, 而以病原物可被破坏蛋白质的物质所破坏为事实, 提出了该病原物是蛋白性质传染因子的反传统的假说, 结果得以证实。,但是, 如果所有的人都产生这种蛋白性质传染因子, 为什么不是每个人都死于CJD 时, 他又提出了第二步假说, 假设PrP 存在PrPc 和PrPsc两种形式,这一假说已经用称为蛋白酶的酶做的实验所证实, 然而不能解释的是传染是如何传播的,为什么羊瘙痒症PrP 可容易地感染某些动物, 但却难以传染给另一些动物, 如仓鼠?,于是, 普鲁西纳教授提出第三步假设, 假设“羊瘙痒症P rP 分子的顺序与其宿主的P rP顺序愈相似, 则宿主愈可染上羊瘙痒症”。普鲁西纳教授正是这样一步一步地根据实验的不同进程提出相应的假说, 并加以证实, 使其研究向纵深展开, 最终揭开了CJD 病因之谜。,四、认知障碍防治的病理生理基础 对症和神经保护性治疗 脑循环改善、能量代谢激活剂、神经生长因子保护剂、钙拮抗剂、抗氧化剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗炎剂等。 恢复和维持神经递质的正常水平 PD中恢复多巴胺水平，AD中恢复乙酰胆碱水平 手术治疗 苍白球切除术、丘脑切除术及立体定位埋植脑刺激器 立体定位损毁法治疗晚期PD的技术,第三节 意识障碍,意识人们对自身状态和客观环境的主观认识能力，是人脑反映客观现实的最高形式。 意识障碍指不能正确认识自身状态和客观环境，不能对环境刺激做出反应的一种病理过程。 意识障碍的结构基础 脑干网状结构功能障碍 丘脑功能障碍 大脑皮层功能障碍,意识障碍的主要表现形式 谵妄：以意识内容异常为主的急性精神错乱状态， 常有睡眠紊乱、错觉、幻觉、躁狂攻击等 精神错乱：觉醒状态和意识内容两种成分皆出现异 常，处于似睡似醒的状态。 昏睡：觉醒水平及意识内容降到最低水平，强烈疼 痛刺激可使病人出现睁眼等反应。 昏迷：觉醒水平及意识内容、随意运动持续（至少 6个小时）完全丧失的极严重意识障碍,意识障碍的病因和发病机制 急性脑损伤：如脑（膜）炎、脑外伤、出血、高血压 急性脑中毒：内源性毒素损伤 GABA、5-HT / ATP、PCr减少 / 神经膜损伤 外源性毒素损伤: 安定、氯安定等增强GABA能 颅内占位性和破环性损伤：脑受压特别是脑干网状结构 受压及大脑皮层功能异常,意识障碍对机体的主要危害 呼吸功能障碍：呼吸中枢受压及肺部感染 水、电解质、酸碱平衡紊乱 循环功能障碍： 其他：,意识障碍防治的病理生理基础 紧急应对措施：呼吸通畅及输液维护循环功能 明确诊断以对因治疗：中毒者洗胃、颅内出血者清 淤、对急性脑梗死的超早期治疗等。 生命指征、意识状态的监测： 脑保护措施：减轻脑水肿、降低颅内压、改善脑代 谢和脑血流。,（一）慢性脑损伤 3.慢性脑缺血性损伤 脑缺血造成皮质损伤是引起认知障碍的常见原因 （1）能量耗竭和酸中毒 （2）细胞内钙离子超载 （3）自由基损伤 （4）兴奋性毒性 （5）炎症细胞因子损害,4. 环境、代谢毒素对脑损害：毒品、药物、 酒精、重金属易致神经退行性病变。 5. 脑外伤：拳击对学习记忆和智力有影响 6. 脑老化：患者认知功能降低,（二）慢性全身性疾病：糖尿病、高血压、慢阻肺 等引起认知障碍 （三）精神、心理异常：精神失常者有皮层萎缩、 低灌注导致认知障碍 （四）人文因素的影响：女性认知障碍的发病率高,四、认知障碍防治的病理生理基础 对症和神经保护性治疗 脑循环改善、能量代谢激活剂、神经生长因子保护剂、钙拮抗剂、抗氧化剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗炎剂等。 恢复和维持神经递质的正常水平 PD中恢复多巴胺水平，AD中恢复乙酰胆碱水平 手术治疗 苍白球切除术、丘脑切除术及立体定位埋植脑刺激器 立体定位损毁法治疗晚期PD的技术,第三节 意识障碍,意识人们对自身状态和客观环境的主观认识能力，是人