课件：他克莫司治疗肾小球疾病的循证医学证据.ppt

,早期缓解 更多获益,他克莫司治疗肾小球疾病的循证医学证据,主要内容,临床治疗现状及存在的问题 他克莫司治疗微小病变/膜性肾病的循证医学证据 他克莫司作用机制、使用方法及注意事项,肾小球疾病是中国ESRD的首要原因，占比高达45%,Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By Prof Wang Haiyan -China,肾小球疾病 45%,一、微小病变肾病,4,微小病变病理改变,PAS,北京大学附属一院肾脏病理统计,Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By Prof Wang Haiyan -China,南京军区总院4298例成年人肾小球疾病病理类型,解放军肾脏病研究所年间经肾活检确诊的肾小球疾病例 结果：原发性肾小球肾炎占.，继发性肾小球肾炎.，遗传性肾病. 原发性肾小球肾炎各型所占比例依次是：肾病（）.、系膜增生性肾小球肾炎.、膜性肾病.、肾病.、膜增生性肾小球肾炎.、局灶节段性肾小球硬化症.、毛细血管内增生性肾小球肾炎.、肾小球微小病变.和新月体性肾小球肾炎.,7,背 景,成人MCD可发生自发缓解 未经治疗,可发生加速动粥,感染,血栓脂代谢系乱 成人MCD反应较迟,最迟为3-4月, 成人MCD (20-25%), AKI较多 一半患者复发,1/3反复复发或激素依赖,成人微小病变肾综回顾性分析 成人MCN对于激素治疗敏感，但是66%患者易复发,Abstract: SA-PO2880 A Retrospective Study of Adult- Onset Minimal Change Nephrotic Syndrome. Rutger J. Maas, MD, Jeroen Deegens, MD, et al. 2011 ASN congress,对于成人SR-MCD 他克莫司治疗2M显著提高缓解率，缩短缓解时间,非随机、对照、多中心研究 ；33例成年SR-MCN患者(肌酐133mmol/L) 他克莫司组：初始剂量为0.05mg/kg/d，谷浓度5-10ng/mL； 环磷酰胺组：初始剂量为1.0g/1.73m2，1年总剂量10.0g/1.73m2； 两组均联合激素，服用3个月后，逐渐减量至6个月完全停药,Tacrolimus Versus Intravenous Pulse Cyclophosphamide Therapy in Adults with Steroid-Resistant Idiopathic Minimal Change Nephropathy,Abstract F-PO1202 Heng Li, et al. Zhejiang University. China,10,缓解率%,他克莫司对伴发可逆性急性肾衰的SR-MCD 的补救治疗,研究结论：TAC可以用于伴发可逆性急性肾衰的SR-MCNS患者的补救治疗,研究对象：10例伴发急性肾衰的SR-MCNS患者 TAC给药剂量：Scr133mol/L时为3-6ng/ml，Scr133mol/L时为5-10ng/ml 研究结果：,Tacrolimus as a Rescue Therapy in Steroid-Resistant Minimal Change Nephrotic Syndrome with Reversible Acute Renal Failure,Abstract F-PO1278 Xiayu Li, et al. Zhejiang University. China,平均获得完全或部分缓解时间分别为6.1周和2.9周 所有完成12周TAC治疗的患者肾功能均恢复(获得恢复的平均时间为14.74.5(7-21)天)；,缓解率（%）,11,完全缓解率（）,1个月，他克莫司组达到平均完全缓解 他克莫司组缓解率高于环磷酰胺组,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,12,他克莫司联合激素可以更加快速有效缓解SDNS,前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人） 他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL 环磷酰胺组（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周给药一次 治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药,他克莫司联合激素治疗4周 即可显著改善蛋白尿及血清白蛋白,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,他克莫司治疗SD-MCD 使患者更早停用激素，脱离激素依赖状态,14,治疗结束时 他克莫司组72.7%患者停用激素,治疗结束时 他克莫司组80%患者维持缓解,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,二、膜性肾病,15,膜性肾病：作为一种病理形态学名词，是以肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积致基底膜增厚为特点的肾小球疾病,伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病中，IMN发病率最高,Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By Prof Wang Haiyan -China,南京军区总院4298例成年人肾小球疾病病理类型,解放军肾脏病研究所年间经肾活检确诊的肾小球疾病例 结果：原发性肾小球肾炎占.，继发性肾小球肾炎.，遗传性肾病. 原发性肾小球肾炎各型所占比例依次是：肾病（）.、系膜增生性肾小球肾炎.、膜性肾病.、肾病.、膜增生性肾小球肾炎.、局灶节段性肾小球硬化症.、毛细血管内增生性肾小球肾炎.、肾小球微小病变.和新月体性肾小球肾炎.,18,既往膜性肾病治疗原则,2010年中国成人原发性肾病综合征治疗的专家共识 ,膜性肾病的预后危险因素 既往膜性肾病的治疗原则,American Journal of Kidney Diseases, Vol 46, No 6 (December), 2005: pp 1012-1029,Kidney International (2007) 71, 841843. doi:10.1038/sj.ki.5002201,Tips: 近年来，他克莫司治疗膜性肾病在指南中的地位日益提高。,基于循证证据 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐用于IMN治疗,单药治疗IMN,单药治疗IMN长期结果,他克莫司与CTx对照治疗IMN的多中心研究,他克莫司 vs CTx早期治疗伴大量蛋白尿的IMN,多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者 他克莫司组（n=25）：起始剂量：0.05mg/kg/d，前6个月目标谷浓度5-10ng/ml, 后调整至2-5ng/ml 对照组（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治疗 随访30月,他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究（Spain）,22,Kidney International(2007)71,924930,doi:10.1038/sj.ki.5002215;published online 21 March 2007,2019/8/30,23,可编辑,24,Kidney International(2007)71,924930,doi:10.1038/sj.ki.5002215;published online 21 March 2007,他克莫司单药治疗膜性肾病缓解率高 50岁以上老年患者缓解率更高,平均达到缓解时间，他克莫司组显著低于对照组：6.1M vs11.3M P0.003,50岁,他克莫司单药治疗MN 减少肾功能恶化风险，肾脏安全性好,Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.,尿蛋白（g/d）,P0.05,他克莫司组SCr上升50%的患者比例 显著低于对照组,他克莫司组降低尿蛋白水平 显著低于对照组,基于循证证据 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐用于IMN治疗,单药治疗IMN,单药治疗IMN长期结果,他克莫司与CTx对照治疗IMN的多中心研究,他克莫司 vs CTx早期治疗伴大量蛋白尿的IMN,他克莫司单药长期治疗膜性肾病 有效维持缓解,肾脏安全性好,Marie B. Condon, Nicholas R. Thomas, Neill D. Duncan, et al. ASN2010 SA-PO2310,研究对象：29例膜性肾病并使用TAC单药初治，随访45个月结果,他克莫司单药长期治疗总缓解率高达82.8%； 维持治疗期间患者肾功能稳定,基于循证证据 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐用于IMN治疗,单药治疗IMN,单药治疗IMN长期结果,他克莫司与CTx对照治疗IMN的多中心研究,他克莫司 vs CTx早期治疗伴大量蛋白尿的IMN,他克莫司 vs CTx早期治疗伴大量蛋白尿的特发性膜性肾病患者 (China）,前瞻性队列研究，25例活检证实的IMN患者，且均伴有大量蛋白尿（ 6g/d),经非免疫抑制治疗3-6个月后无好转。随机分组： 他克莫司组（12例): 起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度为4-8ng/ml 环磷酰胺组（13例）：750mg/m2体表面积，每2周一次，8周后改为4周一次 两组均联合强的松0.5mg/kg/d 治疗16周后缓慢减量至停药,Li X, Lv R, He,Q, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,29,Li X, Lv R, He,Q, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,30,他克莫司联合激素治疗可以快速缓解 治疗4周，他克莫司组缓解率高达66.7%显著高于CTx组23.2%,缓解率%,P0.05,他克莫司获得缓解的时间更短： 所有对他克莫司治疗有反应患者均发生在前8周，而CTX组部分患者8周后才有反应,治疗4周，他克莫司组显著降低蛋白尿,与CTx组相比，治疗4周，8周时TAC组下降的更为显著 所有患者肾功能在随访期间保持稳定，未出现血肌酐翻倍,*,*,P=0.018,P=0.012,Li X, Lv R, He,Q, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,基于循证证据 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐用于IMN治疗,单药治疗IMN,单药治疗IMN长期结果,他克莫司与CTx对照治疗IMN的多中心研究,他克莫司 vs CTx早期治疗伴大量蛋白尿的IMN,他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究,73例活检证实的膜性肾病患者(I-III期）随机分组： 他克莫司组（39例):起始剂量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml 治疗6M， 2-5ng/ml治疗3M 环磷酰胺组（34例）：口服100 mg/d 治疗4个月 两组均联合强的松1mg/kg/d 治疗4周，然后逐渐减量至第8个月停药,The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010,33,治疗6M，他克莫司组缓解率显著高于环磷酰胺组 他克莫司组复发率与环磷酰胺组相同,The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010,34,P0.05,他克莫司组6例复发，环磷酰胺组 5例复发。两组之间复发率无统计学差异。,他克莫司发展简史和现状,FK506 研究名 Tacrolimus 英文通用名 他克莫司 中文通用名 Prograf 英文商品名 普乐可复 中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌发酵、纯化及分离出他克莫司。,他克莫司：新一代的免疫抑制剂的经典机制,属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂 作用强度是环孢素A的10100倍 口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时 主要经CYP3A4同工酶代谢 生物利用度个体差异大 药物清除半衰期1219小时 清除途径：胆道和粪便,Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97,FKBP12：FK506结合蛋白； Calcineurin：钙调磷酸酶； Calmodulin：钙调蛋白 NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cells IL-2 promotor：IL-2启动子,TRPC6 (瞬时受体电位阳离子通道蛋白6）是属于裂孔膜蛋白，与Nephrin、Podocin等共同组成信号传导复合物以维持足突和裂孔隔膜机构和功能的完整性。突变TRPC6可增加足细胞钙内流，引起细胞骨架收缩，使其不能发挥正常的功能。 已有研究表明：TRPC6活性增加是FSGS的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗FSGS。体内研究表明，他克莫司能够抑制TRPC6的活性。,新近探讨他克莫司作用足细胞的机制,Synaptopodi