课件：有机合成讲稿.ppt

Organic Synthesis Chapter10. Synthesis of Heterocyclic Compounds,Selected and settled by Guo-Fang LI,Department of Chemistry Shangqiu normal university,本章讲授提要,第一节 杂环化合物的定义、分类与 命名,第二节 五元单杂环化合物的合成,第三节 唑化合物的合成,第四节 六元杂环化合物吡啶,第五节 喹啉和异喹啉,第六节 嘧啶与嘌呤,概 述,杂环化合物广泛地存在于自然界，是有机化合物中数目最庞大的一类。邢其毅先生在给花文廷杂环化合物一书的序言中写到：杂环化合物占有机化合物总数的65%，论文占有机化学的13。,生物体内具有重要生理功能的两大色素：血红素和叶绿素具有杂环；,对生物的生长、繁殖、遗传、变异起决定性作用的核酸具有杂环；,此外，天然和人工合成的大多数色素、酶、染料、某些助剂，一些特殊的高分子材料以及人类赖以生存所必须的、大量的医药、农药也含有杂环。因而杂环化合物在发达国家受到了化学家们的普遍重视。,第一节 杂环化合物的 定义、分类、与 命名,一、定义,从广义上来讲，组成环状化合物的原子除碳外，还有其它的原子时，这样的化合物就叫杂环化合物。但习惯上不是如此。如：,环氧乙烷,氮杂环丙烷,-丁酸内酯,-丁内酰胺,马来酸酐,这些化合物中虽然含有杂原子，但不稳定易开环，性质类似于开链化合物。习惯上认为的杂环化合物是：,定义：含有杂原子，具有芳香性或一定程度稳 定性的环状化合物叫杂环化合物。,二、分类与命名,一）、分类,呋喃,咪唑,吡啶,嘧啶,吲哚,嘌呤,二）、命名,杂环化合物的命名现在普遍采用的方法是：,英文名称的音译 + 口字，表示环状化合物。,2）对于只含一个杂原子的化合物，编号除用阿拉伯,数字外也可以使用希腊字母；,3）对于含有两个或两个以上杂原子的化合物，为了避免,引起混乱只能用阿拉伯数字编号，而不能用希腊字母。,4）当含有的杂原子不同时编号的顺序是,命名时的编号原则是：,1） 使杂原子的位次尽可能小；,5)含有两个或以上的相同杂原子的单杂环衍生物，编号从连有取代基（或氢原子）的那个杂原子开始，顺序定位，使另一个杂原子的位次保持最小：,唑的命名,原子是氮时，则该杂环化合物称为唑。,含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂,呋喃(furan),吡咯(pyrrole),噻吩(thiophene),含一个杂原子的五元杂环,吡唑 (pyrazole),咪唑 (inidazole),噻唑 (thiazole),噁唑 (oxazole),六元杂环化合物,吡啶 (pyridine),哒嗪 (pyridazine),嘧啶 (pyrimidine),吡嗪 (pyrazine),吡喃 (pyran),-吡喃酮 (-pyrone),-吡喃酮 (-pyrone),5甲基咪唑,4溴噻唑,例：,稠杂环化合物,喹啉 (quinoline),异喹啉 (isoquinoline),嘌呤 (purine),吲哚 (Indole),第二节 五元单杂环化合物的合成,这类化合物中最常见的是吡咯、呋喃和噻吩的衍生物。根据取代基的不同，构成它们的骨架方法有下列三种：,一 帕尔克诺尔（C.Pall-L.Knorr）合成法,1.4二羰基化合物在酸性条件下失水，可得到呋喃及其衍生物。1.4二羰基化合物与氨或伯胺反应，则可生成吡咯衍生物。而1.4二羰基化合物与五硫化二磷反应可生成噻吩衍生物。此方法是制备单原子五元环化合物的一种重要方法。该方法的关键是合成合适的1，4二羰基化合物。,Example1:,帕尔-诺尔(Paal Knorr合成法),Example2:,1 2 3,呋喃、吡咯、噻吩相互之间的转化 佑尔业夫反应,二、 克诺尔（Knorr）合成法：,在酸性条件下，由-氨基酮或-氨基酮酸酯与含有活泼-亚甲基的酮反应,可制得吡咯衍生物:,R=H，烷基，芳基。R3吸电子取代基,Example:,如果酯基不是最终产物所需要的,使用苄酯则更容易脱除.氨基酮酸酯可有相应的-羰基酯制得:,三、 韩奇(A.Hantzsch)合成法:,在氨或伯胺存在下, -卤代醛(或酮)与-酮酸酯反应,可生成吡咯衍生物。如果在吡啶存在下反应,则生成呋喃衍生物,此反应则称为Feist-Benary反应。,R，R1，R2 ，R3H。烷基或芳基，X=ClBr。例如：,四、 汉思伯格（Hinsberg）合成法,由二羰基化合物与活泼的硫醚二羧酸酯作用生成取代噻吩，这是合成3.4二取代噻吩的好方法。例如:,式中R和 为烷基、芳基、烷氧基、羟基或氢原子等，当R=R/=Ph时，产率为93。改进的Hinsberg反应是利用双叶立德活泼的硫醚二羧酸酯，以避免脱羧步骤。,学名: -呋喃甲醛。制造糠醛树脂等。 （1）糠醛的制法（麦杆、花生壳、甘蔗渣等含多缩戊糖的物质）：,(五) 呋喃的工业合,呋喃的工业合成,1、工业制法-利用农副产品生产糠醛,农副产品如稻糠、玉米蕊、向日葵盘等，它们是戊糖的聚合物。酸性条件下加热水解得到戊糖，戊糖失水后就得到糠醛，糠醛失羰得到呋喃。,呋喃、吡咯、噻吩相互之间的转化 佑尔业夫反应,四、呋喃、吡咯的重要衍生物,1、糠醛,糠醛是不具氢的芳醛，能进行此类醛的特征反应。,康尼查罗反应,安息香缩合反应,普尔金反应,2、吲哚,吲哚白 色 结 晶 熔点：52.5。少量存在于煤焦油中，素馨花和柑橘花中也含有,色氨酸,3-甲基吲哚（粪臭素）,5-羟基色氨,-吲哚乙酸,5-羟基色氨是维持大脑思维的物质。 -吲哚乙酸是植物生长调节剂，主要作用是使扦插枝条加速生根,3溴吲哚,3硝基吲哚,吲哚3磺酸,吲哚是苯并吡咯其性质与吡咯类似，但其碱性比吡咯弱；亲电取代反应活性比吡咯略低，但比苯高。吲哚的亲电取代反应主要发生在位。,3、卟吩环系化合物,卟吩环是由四个吡咯环和四个次甲基交替相连组成的大环状共轭体系。与生命有着密切关系的两大色素：叶绿和素血红素，以及维生素B12都含有卟吩环。,叶绿素是绿色植物进行光合作用所必须的催化剂。光合作用的实质是绿色植物将太阳的光能转化成化学能的过程。叶绿素由“现代有机合成之父”Woodward历时四年经三十多步反应，于1960年合成。,熔点 117120 120130,叶绿素,a ：b =3 ：1,血红素,血红素与蛋白质结合生成血红蛋白，其功能是在血液中运送氧气和二氧化碳。0、 0.1MPa 时，1克血红蛋白 可结合1.35升O2，血红蛋白与CO的结合能力是与O2结合能力的210倍。血红素1929年由HansFischer合成。,维生素B12,1926年发现肝脏提取液可治疗恶性贫血，1948年得到纯品暗红色的结晶物。1954年测得其结构。,合成工作在Woodward的组织下前后有19个国家的一百多位化学家参加，经95步反应，历时11年，于1972年宣告完成。VB12的合成被成为有机化学界的“阿波罗登月”。,第三节 唑,原子是氮时，则该杂环化合物称为唑。,含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂,碱性：,N上 的孤电子对 在sp2杂化轨道中,吡咯N上的p轨道 中 有 一 对 电 子,一、噻唑,含有硫，具有特殊的臭味。沸点117。一些重要的天然产物和药物中含有噻唑环。,唑类：,咪唑 噻唑 噁 唑 1.3二氮杂茂 1.3硫氮杂茂 1.3氧氮杂茂 imidazole Uniazole Oxazole,唑类：,吡唑 异噻唑 异噁唑 1.2二氮杂茂 1.2硫氮杂茂 1.2氧氮杂茂 （Pyrazole） (isothiazole) (isoxazole),氢化唑类：,4咪唑啉 3咪唑啉 2咪唑啉 咪唑烷 噻唑烷,4-甲基咪唑和5-甲基咪唑 通过互变异构相互转化不可分离,唑的互变异构：(可用于分析合成路线),N-N(单键) 与N=N(双键)之间的相互转化,一、 唑类化合物的合成：,1，3-唑类的合成 41合成法：由酰基氨基酮与胺，五硫化二磷或脱水剂作用，环化成咪唑，噻唑或噁唑类化合物。,与帕尔克诺尔（C.Pall-L.Knorr）对比,1.4二羰基化合物在酸性条件下失水，可得到呋喃及其衍生物。1.4二羰基化合物与氨或伯胺反应，则可生成吡咯衍生物。而1.4二羰基化合物与五硫化二磷反应可生成噻吩衍生物。此方法是制备单原子五元环化合物的一种重要方法。该方法的关键是合成合适的1，4二羰基化合物。,Example1:,帕尔-诺尔(Paal Knorr合成法),Example:,2.4.5三苯基咪唑,2.5二甲基噻唑,2.5二苯基噁唑,2C3X合成法：,这里2C通常是羟基酮或卤代酮，3X为酰胺或硫代酰胺等。2C和3X组分一起加热即可环化合成对应的噻唑或噁唑类衍生物:,Example,Example:, 咪唑环的合成,氨基醛或酮是合成咪唑类化合物的重要中间体，它们用热的硫氰酸钾水溶液处理，生成巯基咪唑类化合物，巯基可被Raney-Ni还原，可得到咪唑类化合物。氨基醛或酮和氨基腈作用，生成氨基咪唑类化合物。,咪唑环本身可通过一个特别方法制备 2,制备方法2,咪唑环本身可通过一个特别方法制备 3,以缩醛为原料,2、1,2-唑类（异唑类）化合物的合成,1.3二羰基化合物与肼或羟胺反应，脱水环合可得到对应的异吡唑或异噁唑类化合物。,Example,吡唑也可用乙炔或炔化物与重氮甲烷反应制得：,二、氢化唑类化合物的合成,1.2二胺与羧酸、醛或酮反应，可分别得到咪唑啉和咪唑烷：,三、 合成方法的应用 Application,Example 1. 驱虫净的合成（盐酸噻咪唑）,Example 2.,氨基比林的合成,主要用于发热、头痛、关节痛、神经痛、痛经及活动性风湿症 .,酒石黄的合成,Example 3.,酒石黄是羊毛的一个黄色染料，与其它吡唑酮偶氮染料一样， 近几年来在工业上的应用越来越多。,存在于米糠、麦麸、瘦猪肉、花生和黄豆之中。B1缺少时影响人体糖类的正常代谢，可引起脚气病、厌食、呕吐和心率失调。,青霉素,1928年由英国微生物学家Fleming发现，后经一千多人的努力分离出纯品。1957年完成全合成工作。青霉素对化脓性球菌、链球菌、肺炎菌、葡萄球菌有显著的抑制和杀灭作用，拯救了千百万人的生命。,R ： 名称,CH2C6H5 青霉素G CH2C6H4NHOH 羟氨苄青霉素（阿莫西林） CH（NH2）C6H5 氨苄青霉素（氨比先）,青霉素有一百多个品种。过敏是含有杂菌。过去不能口服是因四元环状内酰胺易开环。改变结构增加其稳定性后可口服。后两种可口服。,最常用的青霉素G的钾盐。无痛注射液是苯甲醇，但苯甲醇会引起婴幼儿臀部肌肉萎缩。,第四节 六元杂环化合物的合成,含一个杂原子的六元杂环类化合物，重要的有吡啶、喹啉、异喹啉，吡喃和苯并吡喃等类化合物。 一、 吡啶及其衍生物的合成,构成吡啶环骨架的方法主要由下列三种：,1 . Hantzsch合成法：,该法是两分子酮酸酯与一分子氨的缩合反应。经过连续的醇醛缩合和共轭加成反应，形成饱和的1.5二羰基化合物，然后，同氨环化生成二氢吡啶环系，在经氧化脱氢，得到相应的对称取代的吡啶环。,心血管类药物心痛定的合成,该法的关键是1.5二羰基化合物的合成，因此，作为该方法的扩展，选用不同的羰基化合物为原料，可得到各种取代的吡啶衍生物。,Example:,使用带氰基的1.5二羰基化合物则可得到带氰基的吡啶环：,方法 2.,用二羰基化合物与氰乙酰胺在碱存在下反应，可合成3氰基2吡啶酮，然后很容易转化为吡啶，此法被广泛应用。,取代吡啶也可以用二羰基化合物和 氨基、不饱和羰基化合物的反应来合成,例如乙酰丙酮酸酯和氨基巴豆酸酯在低温下缩合，即可制得取代的吡啶羧酸酯：,2 . Krohnke合成法,用吡啶叶立德对，不饱和羰基化合物进行共轭加成，先得到1.5二羰基化合物，然后与氨环合直接得到吡啶衍生物。,2019/8/30,63,可编辑,Application: 维生素B6的合成,维生素B6是一个吡啶的衍生物，它在自然界分布很广，是维持蛋白质正常代谢必要的维生素。其合成方法如下：,- 甲基吡啶,第五节 喹啉与异喹啉的合成,喹啉 (quinoline)沸点：238 熔点:-15.6 ,异喹啉(isoquinoline) 沸点：243 熔点：26.5 ,碱性：喹啉吡啶异喹啉,喹啉是无色有恶臭味的油状液体，可与大多数有机溶剂混溶，但在水中的溶解度很小。是一种高沸点溶剂。,合成喹啉环骨架的途径主要为：,Example喹啉及其衍生物通常用Skraup合成法来合成。,1、斯克柔普（Skraup）合成法,将苯胺、甘油、硫酸、硝基苯或其他氧化剂一起作用生成喹啉的反应称为斯克柔普合成。,反应历程,丙烯醛,若用邻羟基苯胺代替苯胺，则可制备8-羟基喹啉。,氧化脱氢,烯醇化,反应中硝基苯转化成苯胺，可作为原料循环使用,改进方法：也可以用其他的，不饱和羰基化合物代 替甘油，用Fe3+、As2O5等作氧化剂代替硝基苯。,喹碘仿,喹碘仿也叫药特灵（Yatren）用于治疗阿米巴痢疾,2. 康布斯（A.Combes）合成法：,用芳胺与1.3二羰基化合物反应，首先得到高产率的氨基烯酮，然后在浓硫酸作用下，羰基氧质子化后，羰基碳原子向氨基邻位苯环上的碳原子进行亲电进攻，关环后，再失水得到芳香性的喹啉： 本例中1.3二羰基化合物分子式有误,3. Friedlaender合成法,邻氨基苯甲醛或酮与含有CH2CO结构单元的化合物反应，得到2-、3-或4-取代的喹啉化合物。反应既可在碱性条件下进行，也可在酸性条件下进行，但产物不同。,三. 异喹啉类化合物的合成,异喹啉类化合物的骨架可通过下列三种途径构成：,1.毕歇尔纳皮尔拉斯基 （Bischler-Napieralski）合成法,首先用苯乙胺与羧酸或酰氯反应形成酰胺，然后在脱水剂如P2O5、POCl3或PCl5等作用下失水关环，再脱氢得1-取代异喹啉化合物：,异喹啉的合成-Continue,Continue,关环是亲电试剂进攻芳环，环上需有活化基团才易进行反应。如活化基团在间位，进攻活化基团的对位，得6-取代异喹啉。环上如有钝化基团，反应不易进行。,2. 皮克斯盖穆斯（A.Pictet-Gams）合成法,该法实际上是毕歇尔法的改进，用甲氧基或羟基苯乙胺进行反应，首先酰化得到的酰胺在反应条件下失去甲醇或水，得到不饱和酰胺，然后再关环得到异喹啉的衍生物。,3. 皮克特斯潘勒合成法：,该法是使芳乙胺在稀酸存在下先与醛形成Schiff碱，然后通过类Mannich反应闭环，得到四氢异喹啉类化合物，进而催化脱氢得异喹啉类化合物。,4.SchlittlerMiiller合成法：,以芳酮为原料，首先与羟胺反应生成肟，然后还原成胺，再与一缩乙二醛反应，在酸性条件下，环合得到取代的异喹啉。,(EtO)2CHCHO的合成：,(EtO)2CHCHO的合成：,二、喹啉、异喹啉的反应,1、亲电取代反应,喹啉、异喹啉的亲电取代反应都是发生在5，8位，但所得比率不同。,2、亲核取代反应,喹啉的亲核取代反应与吡啶类似，发生在位；异喹啉的亲核取代反应则发生在1位上。,3、侧链上氢的反应,4、喹啉的氧化与还原反应反应,第六节 嘧啶与嘌呤,嘧啶与嘌呤的衍生物广泛地存在于自然界，有着重要的生理作用。其中尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤组成了生命遗传物质核酸的碱基。嘧啶及其衍生物的合成 在10.7.2讲述.,嘧啶 (pyrimidine),胞嘧啶(C),尿嘧啶(U),胸腺嘧啶(T),鸟嘌呤(G) (2-氨基-6-羟基嘌呤),腺嘌呤(A) (6-氨基嘌呤),嘌呤,一些含嘧啶环的药物和维生素,鸟嘌呤(G) (2-氨基-6-羟基嘌呤),腺嘌呤(A) (6-氨基嘌呤),嘌呤,一些含嘧啶环的药物和维生素,VB2又叫核黄素，是生物体内氧化还原过程中传递氢及电子的辅酶。人体缺少时会患口腔炎、角膜炎、结膜炎。它广泛地存在于小米、大豆、绿色蔬菜和肉 、蛋奶等食物中。,一些含嘌呤环的天然产物,第七节 吡喃、吡喃酮及吡喃鎓盐,吡喃是指含有两个碳碳双键的氧杂六元环化合物，随双键的位置不同，有吡喃和吡喃两种异构体。,-吡喃本身现在还不能合成，其衍生物一般不稳定，容易开环生成相应的链状化合物。相对来说，吡喃及其衍生物较为重要。,吡喃 吡喃,吡喃的合成：,吡喃的合成：中间体有误,吡喃衍生物的合成：,2. 吡喃酮,吡喃酮有三种异构体,2-吡喃酮 3-吡喃酮 4-吡喃酮,（）.2吡喃酮环系的合成方法：,a：由苹果酸脱水脱CO先生成甲酰基乙酸，进而发生双分子缩合反应，生成2吡喃酮4羧酸（阔马酸），最后脱羧得到2吡喃酮。,（）. 4吡喃酮环系的合成方法：,a：1.3.5三酮环化法，三酮可以通过1.3二酮的二价阴离子的酰基化制得。,利用脂肪酸或酸酐在200下与聚磷酸反应。,b：利用脂肪酸或酸酐在200下与聚磷酸反应。脱CO2,3. 吡喃鎓盐:,吡喃鎓盐是指含一个氧原子并带一个正电荷的完全不饱和六元杂环化合物,它是合成许多碳环和杂环化合物的中间体.吡喃鎓盐是通过1.5-二羰基化合物在酸催化下环化制得。选择不同的原料制备1.5-二羰基化合物,可得不同取代的吡喃鎓盐。,六. 苯并吡喃类化合物的合成,吡喃鎓盐和吡喃酮的苯并稠合类似物,代表了几类重要的天然产物环系,它们是苯并吡喃鎓盐、香豆素和色酮。,苯并吡喃鎓盐 香豆素 色酮,1. 苯并吡喃鎓盐：,苯并吡喃鎓盐的合成与吡喃鎓盐的合成类似，可以通过不同取代的水杨醛与含氢的酮发生醇醛缩合反应，进而闭环、成盐得到苯并吡喃鎓盐。,2. 香豆素及色酮类化合物：,香豆素及色酮类化合物可以由单或邻二取代苯类化合物的环化反应制备。,10.7.2 含两个或多个杂原子的六元环化合物,含有两个、三个和四个氮原子的芳香性六元杂环化合物，分别称为二嗪、三嗪和四嗪。含有一个氮原子和一个氧原子的六元杂环化合物称为噁嗪。含有一个氮原子和一个硫原子的六元杂环化合物称为噻嗪。其中较重要的二嗪是：,哒嗪 嘧啶 吡嗪,一、 嘧啶及其衍生物的合成,嘧啶类化合物常存在于核酸结构中，构成嘧啶环常用的方法是，利用含有C-C-C单元的试剂与具有N-C-N骨架的试剂相作用。前者通常是1.3二酮、酮酯、酮腈、丙二酸酯、丙二腈等。后者通常是尿素、硫脲、胍、 脒等。,尿素 硫脲 胍 脒,合成反应通式如下：,合成反应通式如下： 例中间体少一个双键,Example:,巴比吐酸及尿嘧啶的合成：,维生素B1,维生素B1是由嘧啶环和噻唑环结合而成的化合物。常以盐酸盐形式存在，也称盐酸硫胺或硫胺素。,维生素B1合成,Continue:,含有嘧啶环的药物还有安眠药：鲁米那和佛罗那；快速麻醉的喷妥撒及消炎药磺胺嘧啶等。,具体结构如下：,佛罗纳 鲁来那 喷妥撒,磺胺