课件：作用于血液和造血系统的药物.ppt

作用于血液及造血器官的药物,第二十九章,Drugs acting on the blood and the blood-forming organs,一、 抗凝血药,凝血过程,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血因子：12个，前激肽释放酶（Pre-K），激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或 PF3）,抗凝血药是一类干扰机体生理性凝血过程而阻止血 液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成。, a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血过程：三阶段,肝素 heparin, 由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的 粘多糖硫 酸酯，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。 分子量530kDa，平均约12kDa。 药用来源：猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得。,药理作用 1. 抗凝作用,特点：口服无效，静脉、皮下给药 体内、体外均有效 作用迅速强大 分子长短影响抗凝活性,肝 素,抗凝机制： 1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，加强抗凝血酶（AT）的抗凝活性，加速a、a、a、a、a的灭活。,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII-IIa 复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,肝 素,抗凝机制： 2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用,肝 素,+,HCII,肝素HCII复合物,+,IIa,肝素HCII-IIa复合物,HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放,肝 素,抗凝机制： 3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用 t-PA：可激活纤溶系统 TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质,2.抗动脉粥样硬化作用 降血脂 能促进脂蛋白酶释放到血浆中，水解血中 乳糜微粒和VLDL，提高HDL。 保护动脉内皮 与血管内皮有较高的亲和力，使血管内皮 细胞负电荷增加，阻止血小板和其他物质 与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细 胞的功能。 抗平滑肌细胞增殖,3.抗炎作用, 抑制白细胞游走、粘附、趋化 中和多种致炎因子，减少氧自由 基形成和灭活多种与炎症相关酶等,应用 1.防治血栓栓塞性疾病； 2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治； 3.各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血） 肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效； 4.体外抗凝 心导管手术，血液透析等。,不良反应 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。 2.一过性血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关 3.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发， 偶有过敏。 4.禁用于出血体质、肝肾功能低下、高血压者。,低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins,分子量低于6.5kDa。 来源：普通肝素直接分离或降解后再分离而得 作用特性：选择性对抗凝血因子a活性，对其他因子影响小。 与肝素比较，不同处： 1. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强 2. 不易引起血小板减少 对PF4的抑制作用 减少,相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌 证，过量解救药。 常用制剂：依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin,香豆素类 coumarins,华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol（新抗凝） 基本结构均具有4-羟基香豆素 口服有效，故又称口服抗凝血药 仅体内有效,作用1.体外无抗凝作用，2.显效慢，持续 时间长。 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X活化 II, VII, IX, X前体 IIa、Xa、IXa, VII a, 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,显效慢 对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效 作用持续时间长 停药后凝血因子的恢复正常水平需时间,应用 防治血栓栓塞性疾病 不良反应 1.过量出血严重时应停药，并给予 VitK 2.致畸 影响胎儿骨骼发育 药物相互作用 1.增强其作用药： 1) 口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌， 使Vit.K生成减少； 2) 阿斯匹林降低血小板聚集协同作用； 3) 保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增 多； 2.减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平 等），加速香豆素的代谢。,枸橼酸钠体外抗凝剂,其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+ ，使凝血过程受阻。 输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml 放 入100ml血中。,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,一、抑制血小板代谢药,血小板膜磷脂,PLA2,（一）环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,（二）、TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药,利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide,临床用于血栓病的治疗尤其对新形成的血栓疗效较好,不良反应一般较轻,（三）前列腺素类 依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2 药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,( + ),依前列醇,临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征 不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2. 胃肠道反应,（四）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用 抑制血小板聚集 机制：磷酸二酯酶抑制药 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶 使TXA2减少,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,临床应用 一般与口服抗凝药香豆素类合用，治疗血 栓栓塞性疾病 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 诱发心绞痛,二、特异性抑制ADP活化血小板的药物 噻 氯 匹 定 ticlopidine 药理作用 抗血小板聚集作用 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,2019/8/30,29,可编辑,噻氯匹定,临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病 不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象） 2. 腹泻（20%） 2. 轻度出血、皮疹、肝毒性,三、凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。 水蛭素 hirudin 直接与凝血酶的催化点和阴离子外位点结合，抑制其活性。,是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 血小板膜表面的糖蛋白b/a受体的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。 GPb/a受体阻断药阿伯西马等阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。,第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,一、纤溶酶原激活药 链 激 酶 streptokinase 药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶原,链激酶 内源性纤溶酶原 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,链激酶,临床应用 血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等 不良反应 1. 出血 对羧基苄胺对抗 2. 过敏反应,尿 激 酶 Urokinase 药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原 纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原,（）,尿激酶,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 16min 临床应用 血栓栓塞性疾病 不良反应 出血但较链激酶轻，无过敏反应,阿尼普酶 anistreplase 是链激酶以1:1分子比例与乙酰化纤溶 酶原形成的复合物，第二代溶栓药。 特点：易进入血块与纤维蛋白结合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起长时间血液低凝状态。,组织型纤溶酶原激活药 Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药 选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而出血并发症少,临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好） 不良反应 出血；过敏反应；低血压,第四节 促凝血药 Coagulant,维生素K K1 植物性食物中 K2 肠道细菌和腐败鱼粉 K3 K4,脂溶性，需胆汁协助吸收,人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收,药理作用 参与肝脏合成凝血因子、抗凝血 蛋白C和抗凝血蛋白S 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子 II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa, K3 脑室内注射有明显镇痛作用，能被纳洛酮拮抗,维生素K,临床应用 用于维生素K缺乏引起的出血 1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者 2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血 3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血 不良反应 1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快） 2. 溶血和高铁血红蛋白症,二、抗纤维蛋白溶解药,药理作用 凝血 能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。,氨 甲 苯 酸（ PAMBA） 又称对羧基苄胺,氨甲苯酸,临床应用 1. 纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2. 一般慢性渗血,不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。, 又称凝血酸。 其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。 用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血， 也可用于血友病患者手术前后的辅助治疗。,氨甲环酸（ AMCHA）,不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压,第五节 抗贫血药 Antianemia Drugs,铁 制 剂 Iron Preparation 药理作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素 体内过程 吸收 Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的 蛋白结合转运贮存 临床应用 缺铁性贫血 如慢性失血性贫血； 营养不良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血,不良反应 1. 胃肠道反应；便秘、黑粪 2. 铁中毒 去铁胺抢救 制剂特点 硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe3+，吸收差 富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高 益补力-500 为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放 山梨醇铁 注射用铁剂,铁制剂,叶 酸 类 folic acid 药理作用 参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血 四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,叶酸类,体内过程 给药途径 口服 吸收 在空肠主动转运吸收 排泄 肾（大部分），胆汁（少部分） 临床应用 巨幼红细胞性贫血,维生素 B12 vitamin B12 存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素 药理作用 细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质 N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A,B,体内过程 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素II结合 排泄 粪便 临床应用 恶性贫血、 巨幼红细胞性贫血 辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障 等疾病。 不良反应 偶见过敏反应,维生素B12,六、造血细胞生长因子,红细胞生成素 erythropoietin，EPO EPO与红系干细胞表面的EPO受体结合细胞内磷酸化和 C