课件：房颤合并肾功能不全患者的抗凝策略.pptx

房颤合并肾功能不全的抗凝治疗,L.CN.MA.03.2018.5457,病例,女性，86岁，56kg，血肌酐 80umol/L 持续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血压病2级(极高危组)，糖耐量异常 CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！ HASBLED 评分 4分 既往患者长期服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC 如何选用？首先要考虑什么问题？,病例,患者的肾功能 该患者的血肌酐在正常范围内，而她的肌酐清除率经计算仅有39ml/min，属于中度肾功能不全 在NOAC中，哪个是最佳的选择？,女性，86岁，56kg，血肌酐 80umol/L 持续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血压病2级(极高危组)，糖耐量异常 CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！ HASBLED 评分 4分 既往患者长期服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC 如何选用？首先要考虑什么问题？,有一个不能忽略的临床问题-肾功能增龄性减退,据报道，成人GFR每年下降0.4 至 2.6 ml/min; 机体步入老年以后，肾单位数目减少，GFR进一步下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min的速率下降 产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱，心血管疾病等相关 表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，Vit D3生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7. Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016),/10.1016/j.exger.2016.03.013,目录,肾功能对房颤患者的影响,在房颤合并CKD患者的循证证据,NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用,2014美国房颤指南 超过30%的房颤患者伴发CKD,J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76.,肾功能不全增加房颤患者的卒中,出血和死亡风险,大型丹麦队列研究(N=132,372)房颤伴慢性肾病(CKD)患者,HR,1.49 95%CI (1.38-1.59) P0.001,HR,1.33 95%CI (1.16-1.53) P0.001,HR, 2.37 95%CI (2.30-2.44) P0.001,Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625635.,2015 中国房颤患者卒中防治指导规范 “对房颤合并轻-中度CKD患者，可以选择NOACs进行抗凝”,2016 ESC 房颤 指南 当房颤患者起始抗凝治疗,优先推荐NOAC,J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76. 2015 中国心房颤动患者卒中防治指导规范 . 2016 ESC AF guideline,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw210,众多权威指南推荐房颤合并CKD患者进行抗凝治疗,2014 美国房颤管理治疗指南 “NVAF合并中重度CKD患者，可以考虑减低剂量的NOACs”,目录,肾功能对房颤患者的影响,在房颤合并CKD患者的循证证据,NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用,荟萃分析： 华法林显著降低AF并CKD患者卒中/SE风险,Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4)_646-53,注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作,非终末期CKD并AF患者中，华法林疗效显著,荟萃分析： NOAC较华法林显著降低AF并CKD患者的卒中/SE风险,Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4):646-53,注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中,非终末期CKD并房颤患者中， NOAC较华法林疗效更优(HR 0.80, 95% CI 0.66 to 0.96,p=0.02),利伐沙班代谢清除途径,Rivaroxaban SmPC; Kreutz R. Fundam Clin Pharmacol 2012;26:2732,肝,肾,达比加群较沙班类药物 用于肾功能不全患者AUC的增加更明显,备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较. 依度沙班数据目前不可用.,Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,备注：达比加群约80%原型通过肾脏排泄，生物利用度3-7%,NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同,EHRA 2015 update,达比加群在肌酐清除率下降的情况下，半衰期显著延长； 利伐沙班在肌酐清除了下降的情况下，半衰期延长不明显,利伐沙班对肾功能不全特定剂量进行了验证,中度肾功能不全患者中，关于利伐沙班的研究较其他NOACs更多,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):20932104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):11391151,Time after administration (hours),中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mg od,血药浓度 (g/L),中度肾功能不全AF患者(CrCl 3049 mL/min) 15 mg od和20 mg od (正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似,Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675686.,累积事件发生率 (%),华法林,利伐沙班,HR 0.84 (95%CI 0.57, 1.23),天,事件发生率为每年事件发生百分比 基于符合方案治疗人群 中度肾功能不全患者(CrCL=3049 mL/min),Keith A.A. Fox, et aL. European Heart JournaL, 2011,中度肾功能不全患者： 利伐沙班有效预防卒中或全身性栓塞,Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al. Eur Heart J, 2011 ,32(19):2387-94.,ROCKET AF纳入中度肾功能不全(CrCl30-49 ml/min)患者中使用利伐沙班为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例，中度肾功能不全亚组患者年龄更大(平均79岁)且存在更高的出血事件发生率(与研究药物无关),肾功能不全：利伐沙班显著减少致死性出血,N=2,950,出血事件发生率(%/年),HR 0.55 (95% CI 0.30-1.00),HR 0.81 (95% CI 0.41-1.60),HR 0.39 (95% CI 0.15-0.99),RRR 61%,2019/8/30,19,可编辑,肾功能不全房颤患者： 利伐沙班血栓事件风险显著低于华法林,一项回顾性队列研究，纳入39,872例(其中3,572例伴肾功能不全)接受利伐沙班治疗和48,637例(其中8,230例伴肾功能不全)接受华法林治疗的非瓣膜性房颤患者(NVAF) 主要疗效终点为缺血性卒中，安全性终点为住院时发生的大出血，旨在比较在真实世界实践中，利伐沙班和华法林用于不同肾功能NVAF患者的有效性和安全性,Weir MR,et al.Clin Nephrol. 2017 Dec 12. doi: 10.5414/CN109281.,*血栓复合终点包括静脉血栓栓塞症或心肌梗死或缺血性卒中,Circulation2016年5月公布了 ROCKET AF研究肾功能进行性下降亚组的结果 利伐沙班 vs 华法林用于肾功能进行性下降患者的应用,研究目的：旨在探讨肾功能进行性下降的房颤患者，服用利伐沙班与华法林治疗，发生主要疗效事件(卒中或全身性栓塞)和安全性事件(大出血和临床相关性非大出血)的风险 定义： Worsening Renal Function（WRF）定义为：在研究期间，与入组时相比，CrCl下降20% Stable Renal Function( SRF) 定义为：任何时间均无WRF,WRF：肾功能进行性下降患者；SRF：肾功能稳定患者,在SRF和WRF患者中，主要疗效和安全性终点事件相当 部分次要疗效终点SRF组发生率显著低于WRF组,Fordyce CB.et.al.Circulation.2016 Jul 5;134(1):37-47.,WRF患者中， 利伐沙班组卒中或SE事件率低于华法林组,Fordyce et al, Circulation 2016;134:3747,Favours rivaroxaban,Favours warfarin,RCT,WRF患者卒中或SE事件率： 利伐沙班组 vs 华法林组 1.54 vs 3.25 /100患者-年,结论,Fordyce CB.et.al.Circulation.2016 Jul 5;134(1):37-47.,抗凝治疗对于肾功能进行性下降的房颤患者是安全的，治疗过程中，患者发生出血的风险，与肾功能稳定的房颤患者相当 在接受抗凝治疗的肾功能进行性下降的房颤患者中，与华法林相比, 利伐沙班降低主要疗效终点(卒中或SE)事件的发生率，且不增加安全性终点(复合出血)事件的发生率，表明利伐沙班对于伴有肾功能进行性下降的房颤患者是安全、有效的抗凝治疗药物,利伐沙班的安全性在整个研究中均一致， 不受肾功能影响（ROCKET AF研究亚组）,大出血 （倍数）,CrCl (mL/min),CHADS2-Score 3.7,Lindner et al. European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 1083,注：以肌酐清除率80ml/min的大出血发生率3.1%/年为基数1，按不同肾功能情况换算出大出血发生率的倍数,随着肾功能的降低达比加群大出血发生率增加 （RELY研究亚组）,大出血（倍数）,CrCl (mL/min),Hijazi Z et al. Circulation 2014;129(9):961-970.,注：以肌酐清除率80ml/min的大出血发生率1.48%/年为基数1，按不同肾功能情况及不同达比加群用量换算出大出血发生率的倍数,2016年美国肾脏杂志发表文献 VKA转换为达比加群后出血风险与肾功能的关系,Am J Nephrol 2016;44:1118,人群：大于65岁持续使用华法林至少6个月，然后转化为达比加群150mg bid 或者继续使用华法林抗凝的患者，通过倾向性匹配评分，达比加群组1例患者匹配华法林组2例患者 结果 华法林转为达比加群组864人，继续华法林抗凝1710人，两组匹配后基线特征基本相当，平均年龄73岁，最近一次eGFR均值为70ml/min 在Crcl为50-80ml/min的从VKA转换为达比的患者中（大于65岁），其GI的发生率是继续使用VKA的3倍左右（4.1 vs 1.3/100患者年，HR 2.94，P=0.015） 结论：即使在达比加群被认为能安全使用的肾功能（肌酐清除率）范围，从华法林转化为达比加群仍需十分谨慎,达比加群转换为VKA后出血风险与肾功能的关系,Am J Nephrol 2016;44:1118,目录,肾功能对房颤患者的影响,在房颤合并CKD患者的循证证据,NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用,不推荐,卒中风险,评估 CrCl,50 mL/min,15 mL/min,CrCl 1529 mL/min 慎用利伐沙班，此推荐基于药代药效学研究 ROCKET AF临床研究中CrCl 30mL/min 是排除条件,15 mg od,20 mg od,1549 mL/min*,利伐沙班剂量调整原则：根据肌酐清除率,利伐沙班说明书,柳叶刀文章指出： 合并肾脏疾病的患者，推荐使用Xa因子拮抗剂,ACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病； GI：肠胃；MI：心肌梗塞,Savelieva I 386(9990):303-10.,ESC 2016 指南 推荐对房颤患者进行定期肾功能检查,当房颤患者起始抗凝治疗,优