课件：安博维ARB治疗糖尿病肾病的策略详解.ppt

从循证医学研究的证据 看ARB治疗糖尿病肾病的策略,目 录,糖尿病与慢性肾脏病的流行病学情况 影响2型糖尿病肾病进展的因素 ARB延缓2型糖尿病肾病进展机制 ARB延缓2型糖尿病肾病进展的循征医学证据 ARB治疗2型糖尿病肾病的临床应用策略,全球糖尿病流行趋势2000-2025,World Health Organization. The World Health Report 1997.,全世界范围内糖尿病发病率,T2DM,19952025年糖尿病患者数量最多的三个国家,糖尿病患者数（百万）,A.Y.T.Wu,N.C.T.Kong, F.A.de Leon, C.Y.Pan, et al. Diabetologia (2005) 48: 17-26,临床蛋白尿,18.8,17,42.9,39.8,MAU,n=5,549,0,20%,40%,60%,患病率（%）,亚洲,中国,MAPS: 亚洲2型糖尿病高血压患者中 蛋白尿患病率高,n=2,130,Kidney International (2006) 69，2057-2063,DEMAND: 2型糖尿病患者的MAU患病率高,慢性肾脏病（CKD）的定义,CKD（ Chronic Kidney Disease） 肾损害3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一 有病理异常 或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾损害,K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,慢性肾脏病（CKD）分期及发生率,0.2,0.2,4.3,31,5期 15,4期 1529,3期 3059,2期 6089,1期 90,肾小球滤过率 ml / min / 1.73 m2,64,发生率,ESRD,终末期肾病（ ESRD ）的流行状况,过去的10年间， ESRD 的患病率几乎成倍增加 ESRD正在危害着全世界120万以上的人口，并以8%的年增长率递增；中国约为10% 在国际上，糖尿病和高血压是ESRD的主要致病原因 但在中国，肾小球疾病是ESRD最主要的病因，约占50%，糖尿病次之约占20%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000 Schena, KP. Kidney International 2000;57(74):39.,目 录,糖尿病与慢性肾脏病流行病学情况 影响2型糖尿病肾病进展的因素 ARB延缓2型糖尿病肾病进展机制 ARB延缓2型糖尿病肾病进展的循征医学证据 ARB治疗2型糖尿病肾病的临床应用策略,影响糖尿病肾病进展至ESRD的主要因素,种族差异 血脂 原发疾病及病因处理 酸中毒 高血压 尿酸 蛋白尿 钙磷代谢异常 蛋白摄入量 贫血 心血管病变 肾毒性药物应用,2型糖尿病 同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率,Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.,高血压严重程度,CKD进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFR ml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿是糖尿病肾病进展的重要危险因素,第1阶段 高灌注,第2阶段 肾功能轻度,第5阶段 ESRD,ESRD：终末期肾病，既需要血透或肾移植,第3阶段 肾功能中度,第4阶段 肾功能重度,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和肾脏危险,Lower SBP Results in Slower Rates of Decline in GFR in Patients With and Without Diabetes,r = 0.69; P 0.05,SBP (mm Hg),GFR (mL/min/y),Untreated hypertension,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.,糖尿病肾病与非糖尿病肾病患者试验前后 GFR下降程度的关系,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16,110 100 90,治疗初期(4月) GFR下降,治疗末(16年) GFR下降,-9.4,-4,-14.4,-5.7,-1.3,-7,-2.8,-3.8,mL/min/yr.,Bakris (N=18),Nielsen (N=21),MDRD (low BP goal) N=293,MDRD (usual BP goal) N=292,治疗末平均动脉压,112,98,94,105,mm Hg,9,15,18,12,6,3,0,86,92,98,107,3.0,1.03.0,0.251,00.25,Mean Follow-up MAP ( mmHg ),Protein Excretion g/d,Rate of GFR Decline ( ml / min / yr ),K/DOQI 2002,0,12,24,36,48,60,0,20,40,80,60,随访时间（月）,J Am Soc Nephro. 2005; 16: 30273037.,血清肌酐翻倍或发生ESRD的患者比例（）,基线收缩压170mmHg 基线收缩压159-170mmHg 基线收缩压145-158mmHg 基线收缩压145mmHg,Independent and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on Renal Outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and Limitations,0,12,24,36,48,60,0,20,40,80,60,随访时间（月）,随访收缩压149mmHg 随访收缩压141-149mmHg 随访收缩压134-140mmHg 随访收缩压134mmHg,Independent and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on Renal Outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and Limitations,J Am Soc Nephro. 2005;l 16: 30273037.,血清肌酐翻倍或发生ESRD的患者比例（）,导致肾小球膜损伤和蛋白尿的病理过程,Ang II,肾小球 压力增加,Ang II,尿蛋白,葡萄糖,晚期糖基化终产物,糖基化,出球小动脉收缩,=血管紧张素II受体,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,蛋白质在近端曲管被浓缩,大量蛋白质被肾小管重吸收,内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾纤维化,图. 蛋白尿促进肾损害的机理,Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215,微量白蛋白尿是2型糖尿病死亡的危险因子,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,确诊后时间（年）,生存率,尿白蛋白浓度 (g/mL), 15 16-40 41-200,蛋白尿是ESRD的强预测因子,Shahinfar S,et al. Kidney Int. 2005; 93Suppl: S48-51,8.0g/天,4.0-7.9g/天,2.0-3.9g/天,1.0-1.9g/天,1.0g/天,月,肾脏损害比例,基线蛋白尿翻倍，ESRD危险性随之翻倍,达到肾病终点%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,64.9%,34.3%,22.9%,11.4%,7.7%,肾脏损害比例,月,上升50%,上升0-50%,下降0-50%,下降50%,蛋白尿水平下降一半，ESRD危险性下降61%,9.6%,26.2%,34.5%,38.0%,达到肾病终点%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,目 录,糖尿病与慢性肾脏病的流行病学情况 影响2型糖尿病肾病进展的因素 ARB延缓2型糖尿病肾病进展机制 ARB延缓2型糖尿病肾病进展的循征医学证据 ARB治疗2型糖尿病肾病的临床应用策略,A诱导肾损害机制,增高系统血压 增加出球小动脉收缩,肾小球内压,增加肾小球滤过膜通透性,刺激肾脏局部细胞产生有关因子,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF) 趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),增加尿蛋白,肾小球硬化 肾间质纤维化,增加肾小管NH3产生,增加醛固酮、Na重吸收,增加肾脏细胞凋亡,产生超氧阴离子、氧化LDL、NO 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能损伤,AII,ARB肾脏保护机制,系统血压降低 出球小动脉扩张,肾小球内压,肾小球滤过膜通透性降低,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF) 趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),肾小管NH3产生减少,醛固酮分泌,减轻细胞增生、降低ECM,NO 、产生超氧阴离子 、氧化LDL 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能改善,尿蛋白减少,肾小球硬化减轻 肾间质纤维化减轻,肾脏局部细胞产生有关因子活性降低,AII,AT1R,ARB,PAI-1,目 录,糖尿病与慢性肾脏病的流行病学情况 影响2型糖尿病肾病进展的因素 ARB延缓2型糖尿病肾病进展机制 ARB延缓2型糖尿病肾病进展的循征医学证据 ARB治疗2型糖尿病肾病的临床应用策略,功能改变*,2型糖尿病肾病的自然病程,蛋白尿,ESRD,临床2型DM,结构改变,血压,血肌酐水平,CV死亡,微量白蛋白尿,糖尿病起病,2,5,10,20,30,年,* 肾脏血流动力学改变,肾小球高灌注 肾小球基底膜增厚 , 系膜增加 , 微血管病变 +/-.,糖尿病肾病肾脏疾病事件链,糖尿病,微血管病变,持续性微量白蛋白尿 早期糖尿病肾病,临床白蛋白尿,终末期肾脏病,间歇性微量白蛋白尿 早期糖尿病肾病,ARB在2型糖尿病肾病中的临床研究,糖尿病肾病干预治疗,糖尿病,微血管病变,微量白蛋白尿 早期糖尿病肾病,临床白蛋白尿,终末期肾脏病,IRMA-2 MARVAL,IDNT RENAAL,Lionel H, et al. Circulation 2002; 6: 643-5.,PRIME：2型糖尿病肾病病程,0,70,130,160,月,平均坐位收缩压/舒张压 (mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,IRMA2 实验的结果,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,各组联用抗高血压药物的患者比例：对照组56%， 厄贝沙坦150mg组45%，伊贝沙坦300mg组43%,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA2 主要终点 发展到明显蛋白尿的时间,厄贝沙坦,IRMA 2的主要终点 明显蛋白尿的进展,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常,厄贝沙坦,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,糖尿病肾病的发生率（）,随访时间（月）,IRMA2研究：安博维300mg使2型糖尿病患者发生DN的 危险性下降70,安博维延缓/预防糖尿病肾病的发生,Parving H-H, et al. N Engl J Med. 2001, 345:870-8,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,160,140,120,100,80,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访时间（月）,收缩压,舒张压,平均动脉压,血压（mmHg）,厄贝沙坦,氨氯地平,安慰剂,IDNT试验的结果,厄贝沙坦和氨氯地平组的平均动脉压比安慰剂组低3.3mmHg。,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,入球小动脉扩张使过高血压直接传到肾小球内,DN 糖代谢异常导致ANP DAG PGs IGF-R,CKD 肾有效单位减少代偿性扩张,2019/8/30,43,可编辑,IDNT试验的结果,0,0,25,50,75,12,24,36,48,厄贝沙坦300mg组 （n=570）,氨氯地平10mg组 （n=567）,随访时间（月）,氨氯地平10mg组 （n=567）,VS,厄贝沙坦,23%,p0.006,*主要终点：血清肌酐升高达2倍、 进入肾脏病变的终末期或死亡,治疗时间:2.6年,到达主要终点*的患者比例（）,60,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,与安慰剂相比，安博维降低到达主要终点的危险性20%,IDNT试验的结果,0,0,25,50,75,12,24,36,48,随访时间（月）,血清肌酐较基线翻倍的患者比例（）,60,VS,厄贝沙坦,治疗时间:2.6年,厄贝沙坦300mg组 （n=570）,氨氯地平10mg组 （n=567）,氨氯地平10mg组 （n=567）,37%,p0.001,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,与安慰剂相比，安博维降低肌酐翻倍的危险性33%,安博维提供更有效的肾脏保护,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8. Viberti G, et al. Circulation. 2002; 106: 672-8. Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003; 138: 542-9. Bernner B-M, et al. N engl J Med. 2001; 345: 861-9.,IRMA2 安博维 590 明显蛋白尿 肾病危险70% UAER38% UAE恢复正常34,MARVAL 缬沙坦 322 UAER的改变 UAER44% UAE恢复正常29.9,研究药物 病人数 主要终点 结果,早期糖尿病肾病,晚期糖尿病肾病,IDNT 安博维 1715 血肌酐翻倍 ESRD 死亡 联合终点危险 20(和安慰剂比较) 23(和氨氯地平比较),REANNEL 氯沙坦 1513 血肌酐翻倍 ESRD 死亡 联合终点危险 16(和安慰剂比较),安博维 抑制AT1的作用更强更持久,安博维更出色地抑制收缩压对外源性Ang的反应,*与安慰剂比较，p0.01 与安慰剂比较，p0.05 与氯沙坦或缬沙坦比较，p0.05,Mazzolai L et al. Hypertension. 1999; 33: 850-5.,收缩压对外源性AngII的反应,时间（小时）,安慰剂 氯沙坦50mg 缬沙坦80mg 安博维150mg,JNC 7：,: JNC 7新增的推荐用药,以下干预已被证实是有效的： 糖尿病病人严格控制血糖 严格控制血压 ARB或ACEI 以下干预已被研究，但其效果尚不确定： 限制蛋白饮食 降脂治疗 部分纠正贫血,K/DOQI 2002年指南13.,厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴高血压 和白蛋白尿患者疗效及安全性 (随机，双盲，多中心II期临床试验，中国),厄贝沙坦300mg显著降低患者UAER （高血压组）,（ITT分析）,（PP分析）,ITT分析厄贝沙坦组SBP下降较安慰剂组明显，PP人群未达统计意义（高血压组）,安慰剂组,厄贝沙坦组,*与安慰剂组相比，P=0.033,124,126,128,130,132,134,136,138,140,基线,2周,4周,8周,12周,18周,24周,收缩压(mmHg),*,124,126,128,130,132,134,136,138,140,基线,2周,4周,8周,12周,18周,24周,收缩压(mmHg),*,*与安慰剂组相比，P=0.177,（ITT分析）,（PP分析）,安慰剂组,厄贝沙坦组,*与安慰剂组相比，P=0.040,68,70,72,74,76,78,80,基线,2周,4周,8周,12周,18周,24周,舒张压(mmHg),*,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,基线,2周,4周,8周,12周,18周,24周,舒张压(mmHg),*,*与安慰剂组相比，P=0.142,ITT分析厄贝沙坦组DBP下降较安慰剂组明显，PP人群未达统计意义（高血压组）,（ITT分析）,（PP分析）,安慰剂组,厄贝沙坦组,*与安慰剂相比，P=0.030,0,10,20,30,40,50,60,70,基线,4周,12周,24周,UAER（g/min）,*,*与安慰剂相比，P=0.019,0,10,20,30,40,50,60,70,80,基线,4周,12周,24周,*,UAER（g/min）,厄贝沙坦300mg同样可有效降低正常血压组患者的UAER水平（非高血压组）,（ITT分析）,（PP分析）,2007年03月14日SFDA通知 SFDA批准安博维治疗的新适应症： “高血压伴2型糖尿病肾病” 是唯一获得该适应症的抗高血压药。,目 录,糖尿病与慢性肾脏病的流行病学情况 影响2型糖尿病肾病进展的因素 ARB延缓2型糖尿病肾病进展机制 ARB延缓2型糖尿病肾病进展的循征医学证据 ARB治疗2型糖尿病肾病的临床应用策略,预防糖尿病肾病进展的策略,主要治疗策略 控制血压，减少尿蛋白 阻断RAS系统药物的潜在特殊优势 控制血糖 低蛋白饮食 减少尿蛋白以减慢GFR的衰退 评估治疗效果的有效指标,- 严格血压控制 目标 BP1g/d) BP: 130/80 mmHg - 蛋白尿控制 理想 = 0500mg/d,糖尿病肾病肾脏保护靶目标,ARB治疗糖尿病肾病的策略,早 期 足 量 长 期 联 合,早 期,早期应用RASI,从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进行干预 (KI 2004，66：2109),1型糖尿病患者睡眠时收缩压上升与肾脏损害的关系,126 122 118 114 110 106 102,评估起始,评估终点,126 122 118 114 110 106 102,评估起始,评估终点,微量白蛋白尿(n14) 正常白蛋白尿(n61),正常白蛋白尿,HbA1C7.90.9% (n45) 正常白蛋尿 HbA1C10.20.8% (n16),P=0.008,收缩压（mmHg）,收缩压（mmHg）,在1型糖尿病中凡睡眠时收缩压上升者随访七年，以后多发生肾脏损害,Lurbe E, et al. NEJM 2002,347：797,Lurbe E, et al. NEJM 2002,347：797,夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前 日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿 夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志 夜/日SBP比值0.9发生微量白蛋白尿的阴性预期值为91%，危险性降低70% 夜间血压增高者开始服用ACEI或ARB,结 论,、II型糖尿病发生夜间高血压 肾小球肥大（糖尿病、肥胖） 肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾、新生儿体重轻者、美国黑人） 蛋白尿（除对激素敏感的微小病变）,应早期使用RASI的病理状况,（专家建议） 2004年4月24日 北京,足 量,ARB减少蛋白尿、延缓保护肾功能,基础和临床研究已证明： ARB用于减少蛋白尿、保护肾脏的剂量，不低于初始剂量的2倍。 缬沙坦 160mg320mg/d 氯沙坦 100md200mg/d 厄贝沙坦 300mg600mg/d,0,3,6,12,18,22,24,随访时间（月）,患者比例 （%）,对照组 厄贝沙坦 150 mg 厄贝沙坦 300 mg,IRMA II 主要终点 进展至明显蛋白尿的时间,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,厄贝沙坦降低尿白蛋白的作用 有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）,相对基线改变 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰剂,伊贝沙坦 300 mg,伊贝沙坦 150 mg,随访（月）,IRMA II,NS,P0.001,BP目标值： 135/85mmHg,Steen Andersen, et al Diabetes Care 2003; 12(26):3296-3302,安慰剂,安博维150mg/d,安博维300mg/d,VEGF：血管内皮生长因子； Ang：血管生成素； ECM：细胞外基质； PAI-1: 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型,应用大剂量血管紧张素AT1受体拮抗剂可实现肾脏疾病逆转,A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281284,长 期,GFR减退的中止点（break point） REIN随访研究,蛋白尿3g/24h病人，分成连续应用ramipril和常规治疗转为ramipril两组，继续治疗2年 结果 连续用ACEI治疗36个月后GFR下降率达到1ml/min/yr，无需透析病例，而从常规治疗转入ACEI治疗者，进展至ESRD，但延迟5年 Schieppate提出应用ACEI后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的。,Lancet 1998；352：1252， KI 2003；64：194,月,平均尿蛋白减少比例,对照组,氨氯地平组,厄贝沙坦组,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,联 合,利尿剂,受体阻断剂,受体阻断剂,AT1受体阻断剂,ACEI,钙离子拮抗剂,ESH/ESC指南,CCB药物对肾脏血液动力学的影响,CCB的作用 参数 二氢吡啶类 非二氢吡啶类* 白蛋白尿/蛋白尿 系膜体积增加（糖尿病） 肾小球硬化 肾脏自动调节 丧失 部分丧失 * 无影响；降低 * 仅当血压降低及接收低盐膳食时降低 资料来自动物模型。 资料来自动物实验与人实验,*,二氢吡啶类CCB扩张入球小动脉扩张出球小动脉 肾小球内压力,Delles C, et al, Am J Hypertens 2003; 16 : 1030 1035,RAS代谢途径,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 CAGE ACE 组织蛋白酶G 胃促胰酶 血管紧张素 AT1 AT2,经典途径 (ACE依赖途径）,依赖途径） （胃促胰酶 非经典途径,组织纤溶酶原激活物 组织蛋白酶G 紧张素 弹性蛋白酶,生成Ang 的两种途径,ACE依赖途径 胃促胰酶依赖途径 ACE与胃促胰酶各有其特异的抑制剂 Circulation 2001,14:750 心脏生成Ang 80以上依赖胃促胰酶途径 血管生成Ang 60以上依赖胃促胰酶途径 Circulation 2003，107：2555 胃促胰酶主要在血管的肥大细胞生成，动脉粥样硬化斑块中肥大细胞堆积通过胃促胰酶途径生成Ang Hypertension 2000,35:55,RAS全面认识,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,ACE,ACE,Non-ACE,Non-Renin,ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象,*p0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE (nmol/mL/min),血浆血管紧张素 (pg/mL),安慰剂,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收