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抗菌药 北京大学医学部 基础医学院药理系 雷天落,抗菌药物概论,基本概念： 抗菌药：指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，用于防治感染性疾病。 依据药物的来源可分为三类： 1.天然药物 2.化学合成药物 3.抗生素,抗菌药物概论,基本概念： 抗生素：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的代谢产物，也有半合成的衍生物或者用化学合成法合成的药物。 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。分广谱，窄谱。 在应用抗菌药物时，要充分考虑机体、病原体和药物三者之间的相互关系。 机体与药物： 不良反应与体内过程 药物与病原体：抗菌作用和耐药性 病原体与机体：致病力与防御机能,抗菌药物概论,基本概念 耐药性：是细菌产生对抗生素不敏感的现象。 机体产生耐药性的机制主要包括： 1.改变细菌细胞浆膜通透性 2.产生灭活酶（水解酶或钝化酶） 3.细菌体内靶位结构的改变 4.其他，如产生拮抗物质、改变代谢物需求等,掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点 掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性 掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制,学习提要,治疗指数=LD50/ED50,Certain Safety Factor 确实安全系数,化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于 5，可做临床研究,化疗指数 Chemotherapeutic index,Unsatisfactory of safety margin 不满意的安全界量系数,安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99 基本无害剂量/基本有效剂量,磺胺类 Sulphonamides 甲氧苄啶类 Trimethprim,磺胺嘧啶SD,甲氧苄氨嘧啶（TMP）,1932年德国Domagk发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒磺胺新药诞生了。1939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。,洁尔灭 Zephirol,白浪多息 Prontosil,Streptozon 氨苯磺胺,异烟肼 Neoteben,Supercoiled DNA,DNA Gyrase,二氢喋啶 + PABA,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸合成酶,嘌呤 嘧啶,四氢叶酸,二氢叶酸,Relaxed DNA,磺胺药作用机制,磺胺药+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢,【作用机制】,抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成,TMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺乳类二氢叶酸还原酶50000倍,二氢叶酸合成酶敏感性 大量产生PABA 细胞膜对磺胺药的通透性下降,【耐药机制】,【抗菌谱】,对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑制作用，其中一溶血性链球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌较为敏感；诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用 对支原体、螺旋体、立克次体无效,【临床应用】,能治疗各种细菌感染，主要用于敏感菌引起的尿路感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等，多用复方治疗，氯喹耐药的恶性疟疾 、伤寒等；口服不易吸收的磺胺药可作肠道术前消毒药，或治疗肠道感染。,1.泌尿系统损害：在酸性尿液中溶解度低。 2.过敏反应：磺胺类产生交叉过敏 3.造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应 4.妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸 艾滋病患者：50以上产生不良反应,【不良反应】,奎诺酮类 Quinolones,负超螺旋DNA,DNA 回旋酶,嘌呤 嘧啶,子代DNA,DNA双链,喹诺酮,-,核酸合成抑制剂,拓扑异构酶IV,细胞分化,-,喹诺酮类药物作用机制,正超螺旋DNA,后链切口,后链前移封口,【耐药机制】,细菌DNA螺旋酶基因的单核苷酸改变 螺旋酶突变 外膜通透性的改变 主动将药物泵出体外,【药理作用特点】,第一代：萘啶酸 仅对部分G- 菌有效，抗菌谱窄，用于敏感菌所致尿路感染。 第二代：吡哌酸抗菌活性增强，用于治疗尿路和肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类特点： 1.抗菌谱进一步扩大：对于葡萄球菌等G+菌也有抗菌作用，对G-作用进一步增强。 2.细菌对其产生突变耐药的发生率比较低，与其他抗菌药无交叉耐药性 3.在体内分布广，可用于全身感染 4.大多数品种可作口服制剂,磺胺药是最早用于全身性感染的药物，对于流脑、鼠疫、泌尿道感染等有显著疗效，皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染亦有效,【临床应用】,氧氟沙星 & 环丙沙星: 偶尔用于结核病,诺氟沙星 norfloxacin,依诺沙星 enoxacin,用于敏感菌引起的尿路感染和肠道感染，大剂量可用于伤寒等较重感染。 对全身感染无效,抗菌谱与诺氟沙星相似 口服吸收好、血药浓度和组织浓度高于诺氟沙星 体内抗菌作用强于诺氟沙,I,II,环丙沙星Ciprofloxacin,氧氟沙星 ofloxacin,是氟喹诺酮中抗菌作用最强者，口服吸收略差，对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染效果尤佳。 用于泌尿生殖道感染、肠道、呼吸道感染、耳鼻喉感染,口服制剂中学要浓度最高者， 最初用于前列腺炎和性传播感染、皮肤感染、上呼吸道感染,硝基呋喃类 Nitrofurans,呋喃妥因 nitrofurantoin,泌尿道抗菌药 Urinary antiseptics,呋喃唑酮 furanzolidone （痢特灵）,肠道感染肠炎、菌痢 抗幽门螺杆菌胃溃疡,硝基咪唑类 Nitromidazoles,甲硝唑 metronidazole,厌氧菌、混合性腹腔感染 细菌性或滴虫性阴道炎 抗幽门螺杆菌胃溃疡,自学！,由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质,抗生素 Antibiotics,细胞膜,细胞壁,磺胺类 甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类 利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类 万古霉素,胞壁合成抑制剂,万古霉素,细菌细胞壁合成抑制剂,-内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类,1928年Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,发现与发展,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,D-丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗剂,青霉素酶 or 酸,酰胺酶,头孢菌素,青霉素,稳定性抗菌谱,作用机制：抑制细胞壁合成,保持细菌外形 维持渗透压，防止细胞溶解,肽的末端：,基础组成：肽聚糖 peptidoglycan 多糖(saccharide) + 多肽(polypeptide),细菌细胞壁,D-丙氨酰基-D丙氨酸 D-Alanyl-D-Alanine,R,+D-Ala,+,转肽酶,青霉素受体,M: NAC-Mur N-乙酰胞壁酸; G: NAC-GA N-乙酰葡糖胺,抑制细胞壁合成,与菌体内受体PBPs共价结合 抑制转肽反应 肽聚糖合成终止 细胞死亡,青霉素、头孢菌素,激活细菌细胞壁中的自溶酶,细菌生长 合成细胞壁 杀菌 生长期杀菌剂,多数细菌，尤其是G+菌类 青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效,1.-内酰胺酶：主要的耐药机制，细菌产生能灭活b-内酰胺类的酶类（100多种）,【耐药机制】,2.PBPs 改变，包括数量、结构,3.细胞外膜对药物的通透性下降,4.药泵：主动将药物运送出细胞,青霉素-肺炎球菌PBPs: 亲和力降低,仅见于革兰氏阴性菌 细胞外膜孔道蛋白结构改变或数量减少 当 b-内酰胺酶存在时 进入,革兰氏阴性菌,抗G+球菌：链球菌（溶血性和肺炎链球菌）、肠球菌、葡萄球菌 抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非-内酰胺酶产生G-厌氧球菌：,青霉素G（penicillin G）：不耐酸，不耐酶 青霉素V（penicillin V）：耐酸，不耐酶,天然青霉素,【药理作用】,G+杆菌：厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗毒素中和外毒素 螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、勾端螺旋体）和放线菌，初剂量大 PV的抗菌谱与PG相同，抗菌强度弱,【药理作用】,MRSA (methicillin resistant staphylococcus aureus). 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,正在出现 脑膜炎双球菌 草绿色溶血性链球菌,【耐药菌】,正在增加 淋球菌 肠球菌 肺炎链球菌,已出现 葡萄球菌普遍耐药,超级细菌 Superbug,【体内过程】,不耐酸、碱、重金属离子注射 肌注：约3060分钟血药浓度达峰组织分布 关节腔、胎盘的药物浓度=血药浓度 痰液、乳液的浓度：3%15% 脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低 脑膜发生急性炎症可治疗由敏感致病菌引起的脑膜炎,青霉素V: 耐酸、不耐酶，口服吸收好,长效青霉素 苄星青霉素：肌肉注射可维持18-24小时 普鲁卡因青霉素：可维持血药浓度10天-3周,耐内酰胺酶青霉素,广谱青霉素,半合成青霉素,耐酸类,抗阴性杆菌青霉素,氨基青霉素： 氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxacillin 羧基青霉素： 羧苄西林carbenicillin，磺苄西林sulbenicillin替卡西林ticarcillin 酰脲类青霉素： 哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin，呋苄西林furbenicillin，美洛西林mezlocillin,广谱青霉素,耐酸、不耐酶；穿透G-杆菌外膜的能力增强； 对大多数厌氧菌具有抗菌活性,酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强，抗铜绿假单胞菌作用最佳。,羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效,氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性,【药理作用】,2019/8/30,41,可编辑,耐内酰胺酶青霉素,甲氧西林、萘夫西林 异恶唑类青霉素（isoxazoly penicillins） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin）,【特点】,抗葡萄球菌 耐药：G-杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌,敏感的肠道G-杆菌引起的感染,抗阴性杆菌青霉素,美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin),特点： G-杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯肺炎杆菌等， 对革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶稳定 耐药： 铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱拟杆菌等,1.过敏反应: 交叉过敏反应特性 剂量渐增的脱敏疗法。,【不良反应】,2.赫氏反应 herxheimer reaction 寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。,梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被杀死后产生大量内毒素,3.肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用 可造成惊厥 根据肾肌酐清除率调整用药量。,头孢菌素类 Cephalosporins,第一代 抗G+菌, 口服，对产b-内酰胺酶G-无效,第二代 抗G+菌减弱，抗G-菌增强，对b-内酰胺酶稳定,第三代 抗G+菌更弱，抗G-菌更强，对b-内酰胺酶稳定,第四代 抗菌谱更广，抗G+菌增强，抗G-菌最强，对b-内酰胺酶稳定,抗G+需氧菌： 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定 对G-菌产生的内酰胺酶不稳定无效,一代头孢菌素,【药理作用】,敏感的G+球菌引起的感染 耐青霉素金葡菌感染 非产酶的G-杆菌引起的感染。,【临床应用】,头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染） 头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或静注 达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布广泛，不能进入脑脊液 90以上原形从肾脏排出,一代头孢菌素,【体内过程】,抗G+菌的作用：相似或弱于一代 抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代 头霉素:抗厌氧菌的作用 一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效,二代头孢菌素,头孢菌素、头霉素 头孢呋辛和头孢孟多,【药理作用】,主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎、耳炎以及下呼吸道感染,【临床应用】,抗G+菌：弱于一、二代 G-杆菌：活性大大增强， 对G-杆菌产生的内酰胺酶高度稳定 抗厌氧菌作用 头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好 头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱 口服对阴性杆菌的作用：弱于非肠道给药 口服特点：提高了抗G+菌作用,三代头孢菌素,【药理作用】,【体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好 脑脊液内达到有效浓度 通过胎盘抵达胎儿血液循环 主要经胆道、肾脏排泄 口服吸收满意,三代头孢菌素,三代头孢菌素,静脉制剂： 重度细菌性感染 产酶耐药菌感染 G-杆菌感染为主的混合感染， 也可用来治疗脑膜炎（推荐剂量的上限） 头孢地嗪：增强机体免疫功能 适用于免疫功能低下患者的感染， 铜绿假单胞菌感染首选头孢他啶 口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道和皮肤软组织感染。,【临床应用】,特点： 对多种-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱更广 对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强 对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强 抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶 抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟,四代头孢菌素,头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin,【药理作用】,【体内过程】 肠道外给药 体内分布广泛 主要经肾脏排泄 【临床应用】 敏感的产酶G-菌引起的系统感染,毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎,【不良反应】,过敏反应:青霉素交叉过敏6%10,肾损害：一代 二代 三代、四代,二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染,白细胞减少:肝功异常患者更常见,低凝血酶原血症:Vit K,克拉维酸 Clavulanic acid,舒巴坦 Sulbactam,三唑巴坦 Tazobactam,b-内酰胺酶抑制剂,微弱的抗菌活性 抑制-内酰胺酶,细胞膜,细胞壁,磺胺类 甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类 利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类 万古霉素,胞壁合成抑制剂,氨基糖苷类 Aminoglycosides 四环素 Tetracyclines 大环内酯 Macrolides 氯霉素 Chloramphenicol,蛋白合成抑制剂,1943年发现链霉素 1952年诺贝尔奖,氨基糖苷类 Aminoglycosides,作用机制：蛋白合成抑制剂,正常细菌的蛋白质合成,始动阶段 延长阶段 终止阶段,链霉素 streptomycin 杀菌: 结核杆菌、链球菌等G+菌和G-杆菌 鼠疫和兔热病的首选药 二线抗结核药物 粪链球菌或草绿色链球菌-细菌性心内膜炎（与青霉素或万古霉素合用） 急性布鲁氏病（与四环素合用）,【药理作用】,【药理作用】,庆大霉素 gentamicin 特点： 活性较强，抗菌谱较广：G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌；G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌、布鲁氏菌和G-球菌等；对链球菌和厌氧菌无效。 耐药性产生慢 临床主要作为治疗革兰阴性杆菌感染的首选药,耳肾毒性 用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者-易产生毒性。 耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害 不可逆；蓄积性 听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍 新霉素、阿米卡星和卡纳霉素最易发生耳毒性，链霉素最易发生前庭功能障碍。,【不良反应】,肾毒性：肾小管损害，可逆,【不良反应】,神经肌肉阻滞：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应,链霉素具有变态反应：皮疹、发热，重者休克、死亡。可用静脉注射葡萄糖酸钙抢救，用前应作皮肤试敏。 急性毒性：引起头晕、面部或口唇四周麻木等，无须停药。,细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。,【耐药机制】,细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变,细菌-产生药酶-氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化-灭活,Erythromycin R1= CH3, R2=H Clarithromycin R1, R2 = CH3,大环内酯类 Macrolides,特异性的和细菌50S核糖体亚单位结合抑制蛋白链的延长,【作用机制】,结合部位与氯霉素和克林霉素相似,四环素类 Tetracyclines,抑菌药，30S亚基结合抑制蛋白质合成,【不良反应和注意事项】,肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死,二重感染：敏感菌-耐药菌,骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇或6岁以下儿童,胃肠道反应：早期-药物的直接刺激，后期-肠道菌群的影响,氯霉素,与50s亚单