课件：癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用.ppt

癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用,共同特征 临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发作间回到基线状态的慢性NS疾病 临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经、感知觉等 二种情况可同时存在于同一患者 诊断和鉴别诊断困难,癫痫与偏头痛,Ottman R, et al. Neurol 1996, 47: 918 Anclermann E, et al editors. Migraine and epilepsy. Butterworth; Boston:1987:281-291,关 联 高度共患 近1/4的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头痛比非癫痫人群高2.4倍 偏头痛患者 癫痫的中位患病率5.9%，明显高于普通人群（0.5%） 已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的可能性增加2倍,癫痫与偏头痛,Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13 Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,关 联 偏头痛可诱发癫痫（migralepsy）16%有先兆的偏头痛患者先兆后即出现癫痫发作 癫痫可促发偏头痛（postseizure headache） 癫痫异常放电激活三叉N.血管或脑干系统导致偏头痛。,癫痫与偏头痛,关 联 癫痫发作可伴有头痛 发作前 发作期 发作后 二者均是一些特殊综合征的特征 如BOEP，良性Rolandic癫痫 偏头痛变异型可能与癫痫混淆 儿童良性发作性眩晕 周期呕吐综合征 基底型偏头痛 精神错乱型偏头痛,癫痫与偏头痛,二者关联的临床意义 患其中一种时，患另一种的可能增加 癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作或将头痛归因于惊厥发作） 共患时选择治疗方案 需考虑药物影响 三环类抗抑郁剂常用来治疗MG。有降低发作阈值作用 选择对二种均有效的药物，如偏头痛Epi 偏头痛高血压,癫痫与偏头痛,AEDs 受体阻滞剂或Ca+拮抗剂,癫痫与偏头痛,癫痫与偏头痛,治疗目的,癫 痫 无发作，无药物副作用 偏头痛 减少发作及致残，改善功能,Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257,治疗模式,急性治疗 针对发作 预防治疗 发作间期用药，预防发作,急性治疗,癫痫发作,自限性,偏头痛,急性治疗,有延长发作病史,丛集性,SE,中位持续12min,持续数h数日，中位24h,少数,延长的癫痫发作,SE,偏头痛持续状态,重叠(静脉内VPA),不同的治疗,癫痫(BZDs等),偏头痛,triptans,非甾体类抗炎剂,止痛剂,几乎所有患者,Norton J. Headache 2000, 40: 755 Bigal ME, et al. Am J Ther 2004, 11:130,癫痫 几乎每1例癫痫患者均保持预防性治疗 偏头痛 预防治疗标准 头痛相关的致残2d/m 偏头痛时间4d,预防治疗,Lipton RB. Headache 2005, 45(suppl):219,预防治疗,取决于病理生理机制,癫痫,偏头痛,脑N元的过度兴奋,神经血管通路,AEDs,Ca通道阻滞剂，阻滞剂，triptans,Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257 Koch VR, et al. J Neurosci Res, 2005, 80:715,AEDs对偏头痛的治疗作用,随机对照试验有效,VPA divalproex sodium TPM,GBP(1800-2400mg/d)与placebo比较，偏头痛发作频率明显减少(P0.01),开放试验有效,LVT ZNS TGB LTG 先兆,FDA批准,Mathew NT. Headache 2001, 41(suppli):s18 Hant SR. Laneet Neural 2006, 5(2):148,AEDs对偏头痛的预防作用,丙戊酸类临床试验结果,VPA预防MG的临床试验,Hering R, et al. Cephalalgia 1992, 12: 81 Jensen R, et al. Neurol 1994, 44: 647,Mathew NT, et al. Arch Neurol 1995, 52: 281 Klapper J. Cephalalgia 1997, 17: 103,不良反应 恶心 24-46 无力 31 嗜睡 30,VPA预防MG的临床试验,停止治疗率 （由于副作用） D Pla. 13-19% 5%,Mathew NT, et al. Arch Neurol 1995, 52: 281 Klapper J. Cephalalgia 1997, 17: 103,AEDs对偏头痛的预防作用,1999年以来有几个小样本开放和对照研究显示有效 2004年北美三个较大样本的临床试验（MIGR001，002，003）,TPM预防偏头痛的临床试验,2019/8/31,19,可编辑,TPM预防偏头痛的临床试验（1） 三个临床研究的共同点,研究目的 评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性 设 计 多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、 安慰剂对照 纳入标准 1265岁，6个月IHS偏头痛病史， 28天基线期312次偏头痛发作/m， 15d的头痛/m,治 疗 MIGR001，002 四个治疗组 TPM50mg/d，100mg/d， 200mg/d，Pla. MIGR003 四个治疗组 TPM100mg/d， 200mg/d，Pla. PROP组 160mg/d. 主要和次要终点 6个月治疗期平均每月MG发作频率减少次数 有效率（50减少） 起效时间 平均每月MG天数的变化 不良事件,TPM预防偏头痛的临床试验（1） 三个临床研究的共同点,结 果,MIGR001和002均显示100mg和200mg组主要和次要指标的变化均明显优于PLa组，二个剂量组有效性相当，但100mg组耐受性更好。 MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。100mg组结果同MIGR001和002组。 由于样本量问题TPM未与PROP直接比较，二组均与placebo组比较显示了相同的有效性。 起效时间在第一个月内。 主要不良事件依次感觉异常、疲劳、食欲 、体重 、恶心、记忆减退。无安全性问题。,TPM100mg/d 预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析,前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同 前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示： TPM 50mg/d 有效性低 100mg/d 有效且耐受性好 200mg/d 疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差 联合分析（pooled analysis）目的： 评价TPM 100mg/d预防MG的有效性及安全性,耐受性,不良事件发生依次： 感觉异常 最常见 50.5% 机制 碳酸酐酶抑制 轻至中度 8%退出 多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失 疲劳 TPM vs Pla 15% vs 11.8% 退出 TPM vs Pla 4.7% vs 0.8% 认知相关的不良事件 记忆障碍 6.7% 导致停药 2.6% 注意障碍 6.0% 导致停药 2.1% 情绪障碍 6.0%；停药 1.3% 肾结石 3例（0.8%） 均退出 体重 6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg） 超重的病人 减3.1kg 正常BMI者 减1.9kg,安全性,无安全性问题,TPM预防儿童MG临床试验,研究背景 在美国没有批准用于儿童MG预防的药物 TPM在成人几个较大的随机、双盲对照试验显示有效 目的 评价TPM预防儿童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,试验设计 多中心（US 7个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究 入选标准 615岁 体重20kg HIS儿童MG（伴或不伴先兆） 筛查前3个月平均每月310d有偏头痛 基线期（4w）3-10dMG,TPM预防儿童MG临床试验,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,治疗方法 加量期 起始剂量 15mg/d 2-3mg/kgd加量8w或最大耐受剂量 （最大200mg/d） 维持目标剂量12w 主要有效指标 平均每月MG天数的变化（与基线期比）,TPM预防儿童MG临床试验,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,结果（1）研究人群 162例 以2:1比例随机分配 TPM组 n=112, Pla. n=50 131例 (80.9%)完成20w研究，31例(19.1%)试验早期停药 ITT人群 157(TPM=108, Pla.=49),TPM预防儿童MG临床试验,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,TPM预防儿童MG临床试验,结果（2） 安全性,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,Table 3.Common Treatment-Emergent Adverse Events in the Safety Population: Adverse Events Occurring in 5% of Patients in the Topiramate Group,WHO-ART Preferred Term,Placebo (n=49) (%),Topiramate (n=49) (%),Upper respiratory tract infection 16.3 19.4 Anorexia* 8.2 13.0 Pharyngitis 20.4 11.1 Weight decrease 4.1 10.2 Abdominal pain* 12.2 10.2 Sinusitis 12.2 10.2 Gastroenteritis 6.1 4.1 Paresthesia* 0 8.3 Somnolence 6.1 8.3 Influenza-like symptoms 4.1 7.4 Injury 12.2 7.4 Fatigue* 12.2 6.5 Fever 4.1 5.6 Nausea 6.1 5.6,TPM预防儿童MG临床试验,Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304,结 论 这个小样本研究提示TPM预防治疗儿童MG可能是有效的，耐受性好 需要进一步随机研究确定TPM对儿童MG预防的有效性,TPM预防MG机制,MG,TPM,多重作用机制,GABA及Mg+浓度 谷氨酸浓度 线粒体异常 Ca +通道病 与NO相关的功能障碍,电压激活的Na及Ca通道 GABA受体 谷氨酸受体的AMPA或Kainte亚型 碳酸酐酶,脑的兴奋性增加,三叉N.血管系统功能障碍,实验研究显示可能对三叉N.血管系统有抑制作用,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148 Slorer RJ, et al. Neurology 2003, 60(suppl1): A238,AEDs预防MG有效的临床意义,目前常用的预防MG的药物是-受体阻滞剂，5-HT拮抗剂，Ca通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，不同药物伴有的副作用范围不同，因此AEDs预防MG有效，增加了医生和患者选择的机会。,TPM对哮喘、DM无禁忌 TPM可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功能改变） TPM可用于超体重及肥胖患者 用于MG和Epi共患，可减少不必要的