课件：抗菌药物的合理应用.ppt

抗菌药物的合理应用,金正明 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所,NEJM 2009，Jan 29,抗菌药的合理应用包括 最佳选择 适当剂量 合理疗程,David M. Shlaes, Clinical Infectious Diseases 1997;25:58499,抗菌药的合理应用目的 最大限度地发挥临床治疗作用 降低药物相关不良反应 降低耐药性的发生 符合成本-效益原则,CDC 对合理应用抗菌药的推荐,仅于抗菌药治疗对患者很可能有益时使用 应用对最可能病原菌具针对性的抗菌药物 应用恰当的剂量、疗程,感染流行病学 预防性使用抗生素的问题 临床常见感染的治疗 医院获得性肺炎 腹腔内感染 粒缺感染 耐药菌感染的抗菌素治疗 如何优化抗菌治疗,最新感染流行病学及抗菌药物耐药现状,肠杆菌科细菌,常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等 BMT后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是G-菌血症引起的脓毒症性休克 肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对-内酰胺类或喹诺酮类敏感，发生耐药机制为产-内酰胺酶，严重G-杆菌感染，碳青霉烯类常是最后的有效药物,非发酵类G-杆菌,铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌,G+菌,G+菌感染的重要来源：患者自身菌群 皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 口腔：草绿色链球菌 上呼吸道：肺炎球菌 肠道：肠球菌,卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布 2006-2007年度报告,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,6072株大肠埃希菌的耐药率(%),IMP、MEM耐药率均1%，对PIP/TAZ、CPA/SB、AMK耐药率10% 头孢他啶、头孢西丁、头孢吡肟耐药率20%,耐药率(%),3138株ESBL(+) 大肠埃希菌的耐药率(%),耐药率(%),对内酰胺类(除氨苄西林外)、AG、FQ和SMZco的耐药率比ESBLs(-)株高 对亚胺培南美罗培南耐药率均1，对PIP/TAZ、 CPZ/SB耐药率10，对头孢西丁、AMK耐药率15,3452株克雷伯菌属的耐药率(%),IMP、MEM耐药率均1% 对头孢西丁、头孢吡肟、CPZ/SB、PIP/TAZ、AMK耐药率20%,耐药率(%),1480株ESBL(+) 克雷伯菌属的耐药率(%),对内酰胺类(除氨苄西林外)、AG、FQ和SMZco的耐药率比ESBLs(-)株高 对亚胺培南美罗培南耐药率均1，对头孢西丁、CPZ/SUL、PIP/TAZ、AMK耐药率为23.338.5%,耐药率(%),CHINET ESBLs百分率,CHINET 2006 12197株肠杆菌科细菌的耐药率(%),耐药率(%),4752株铜绿假单胞菌的耐药率(%),阿米卡星、CPZ/SB、头孢吡肟、头孢他啶耐药率：16.530 环丙沙星、氨曲南、美罗培南、PIP/TAZ耐药率 30 ，亚胺培南耐药率40%,耐药率(%),2968株不动杆菌属的耐药率(%) （其中90.3%为鲍曼不动杆菌）,对头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素耐药率分别为11.6 、31.4 对亚胺培南、美罗培南耐药率为3041 对其余药物耐药率均55,耐药率(%),不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率,检出率（%）,葡萄球菌中的甲氧西林耐药菌株仍在继续上升 MRSA和MRCNS对各种抗菌药的耐药率较MSSA和MSCNS高 MRCNS对抗菌药的耐药率较MRSA低 未发现VISA和VRSA,1799株MRSA的耐药率(%),MRSA对内酰胺类、氨基糖苷类、FQ和大环内酯类耐药率高 对磷霉素、利福平、SMZ/TMP有4573%敏感率 对万古霉素敏感,耐药率(%),1298株粪肠球菌属的耐药率(%),对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺均敏感 氨苄西林、磷霉素高度敏感，庆大霉素和利福平耐药率分别为51.2和60.8,1135株屎肠球菌属的耐药率(%),对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺高度敏感，磷霉素、氯霉素耐药率较低 对庆大霉素、氨苄西林耐药率分别为77.4和88.9. 12株VRE（Van A型11株，Van B型1株）,感染流行病学,近年G菌感染率及死亡率下降，而G菌感染率呈上升趋势 侵袭性真菌感染率及死亡率上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌） 病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见 其它病原微生物感染（如结核等）在免疫缺陷患者发生率高于普通人群,预防性使用抗生素的问题,预防性使用抗生素的问题,何种患者需要预防性使用抗生素？ 预防用药目的？ 应该如何使用？,外科手术预防用药目的,预防手术部位感染 切口感染 手术所涉及的器官和腔隙感染 但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染,外科手术的分类,不同外科手术的SSI发生率研究,Yalcin报道的4146例手术表明了不同手术SSI发生率的极大差异,外科预防用抗菌药的选择,抗菌药的选择视预防目的而定 为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物 预防手术部位感染，需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药 选用的抗菌药必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种,粒细胞缺乏患者预防用药,目的：减少发热率及感染率 目标人群：具有高感染风险者 药物选择：新一代氟喹诺酮类（左旋氧氟沙星、 加替沙星等），可兼顾G及G菌，保 留肠道厌氧菌群，胃肠道副作用小、 耐受性好 结果：未减少感染相关死亡率及生存率，并有可 能诱使耐药菌的感染增加,临床常见感染的治疗,肺炎分类,社区获得性肺炎（院外获得性肺炎） community-acquired pneumonia, CAP 医院获得性肺炎 hospital-acquired pneumonia, HAP 入院 48h 发生，排除入院时处潜伏期感染 呼吸机相关性肺炎 ventilator-associated pneumonia, VAP 气管插管48-72小时后发生的肺炎,肺炎分类,卫生保健相关性肺炎 healthcare-associated pneumonia, HCAP 包括以下肺炎病人： 最近90天内在急诊观察室留置2-3天； 在疗养院或长期护理机构中生活； 最近30天内有接受过经静脉抗生素治疗、化学治疗或外伤后处理； 在医院或门诊接受血液透析治疗。,CURB-65 评分系统,Confusion (对人、地点、时间的认知障碍) Uremia (BUN7mmol/dl, 20mg/dl) Respiratory rate ( 30次/分) Blood pressure ( SBP 65岁 ) 该评分系统直接与肺炎严重程度相关， 2分以上需要住院治疗 3分以上需要入住ICU,医院获得性肺炎 Hospital Acquired Pneumonia,医院获得性肺炎的病原体,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA MRSA,肠杆菌属,克雷伯菌，大肠,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,2019/9/1,39,可编辑,医院内肺炎常见病原体,HAP的经验治疗,MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素,90天内用过抗生素治疗 本次住院时间5天 所在社区或病区的抗生素耐药率较高 出现HCAP的危险因素 先前90天内住院时间2天 居住在养老院或护理院 家庭输液治疗（包括抗生素治疗） 先前30天内进行慢性透析 家庭外伤处理 家庭成员中有MDR病原菌感染 免疫抑制疾病和/或治疗,腹腔内感染 Intra-Abdominal Infections,IAI病原学,继发性IAI通常为混合感染 绝大部分患者的病原菌源于胃肠道 需氧菌有大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属和肠球菌属 厌氧菌有脆弱拟杆菌、产黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化链球菌、梭杆菌属、迟缓真杆菌和梭菌属 金葡菌、铜绿假单胞菌和念珠菌属等不常见,治疗原则,抗菌药物不能代替外科处理 当留取恰当标本后，立即予以抗菌药物治疗 经验治疗必须覆盖最可能的厌氧菌和兼性需氧菌，选用最可靠的、毒性最低的抗菌药物 根据培养及药敏结果后调整治疗方案,粒缺感染及其处理,病原菌变迁,GPC CNS、草链和肠球菌增多 金葡菌的主导地位已被上述病原菌取代 出现了PRSP、MRS及VRE、VISA GNB E.coli、铜绿假单胞菌有所减少 克雷伯菌属、肠杆菌属及其他假单胞菌属增多 出现了产ESBLs的E.coli和克雷伯菌属，多重耐药铜绿假单胞菌，以及对FQs耐药的E.coli,国内血液系统肿瘤合并感染的病原菌,血液肿瘤合并感染的病原菌分布n=536,中华血液学杂志2004,25:328,粒缺感染初始治疗方案,IDSA 单药治疗：头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类； 二联疗法：AGAP青霉素、头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类 如有指征选用万古霉素头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类AG 由于不同国家、不同地区的病原菌分布、细菌耐药性及药源不同，因此在初始经验治疗选用药物上有所差异 日本除选用上述药物外，尚选用CPZ/SB、头孢匹罗或PAN/BET 德国尚推荐应用PIP/TAZ、替考拉宁 2005年亚太区指南中推荐选用BL/BLI,中性粒细胞减少患者发热的处理,IDSA Guideline. WT Hughes et al. Clin Infect Dis 34:730,2002,是,继续使用,好转,经验性治疗3-5天,否,检测,+,病原学依据,有,再分析,更广谱的联合或针对之前方案未涉及的可疑病原菌,针对性治疗,无,停用抗生素指征 1.中性粒细胞高于0.5109/L -优点：减少感染复发 -缺点：增加治疗费用、诱导耐药菌产生 2.退热5天以上、一般情况良好、未发现明确感染灶（中性粒细胞仍低于0.5109/L） -停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗,持续发热退热后再次发热的治疗 -调整抗生素后再治疗4872小时发热仍持续 未退 -退热后尚未停用抗生素又再次发热者 以上情况高度怀疑真菌感染，应即进行相关检 查并经验性抗真菌治疗,初始治疗是否联合糖肽类抗生素？,-临床高度怀疑G菌感染 导管源性感染 病情危重者 严重粘膜炎 有MRSA定植者 MRSA感染率较高的单位 以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初 始治疗3-5天无效后或培养结果阳性时再加用 糖肽类抗生素,耐药菌感染的抗菌药治疗,耐药菌感染的抗菌药治疗,耐药菌感染的抗菌药治疗,耐药菌感染的抗菌药治疗,如何优化抗菌治疗,体外抗菌活性并不等同于体内抗菌作用,在实际使用抗生素的时候，需要同时考虑PK和PD两个因素,什么是 PK 和 PD ?,药代动力学Pharmacokinetics (PK) 是指机体对药物的作用.包括吸收、分布、代谢和排泄 药效学Pharmacodynamics (PD) 描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,PK 与 PD间的关系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.),抗生素 剂量,血浆有效浓度 和持续时间,吸收 分佈 排泄,Pharmacokinetics 药代动力学,Phamacodynamics 药效学,组织和体液中 有效浓度 和持续时间,感染部位 有效浓度 和持续时间,药理、毒理学 作用,抗菌效果及 抗菌时间,PK/PD 与抗生素效果,杀菌的3 种方式 浓度依赖型 伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 与 AUC/MIC Peak/MIC相关,药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 时间依赖型 不伴持续效应 -内酰胺酶类 与MIC上的时间(TMIC)相关,在药物浓度超过MIC 4-5倍以上时杀菌活力不再增加 时间相关性 伴中等度至延长的持续效应 大环内酯类 azalides 克林霉素 四环素类 糖肽类 oxazolidinones 与 AUC/MIC比值相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,选择合适抗生素的要点,微生物学资料(体外药敏) 单药vs. 联合治疗 剂量和给药频率 组织穿透能力 给药时间 毒性 对细菌耐药的影响 抗生素的暴露史,Kollef. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 4): S131-S138 Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155, 患者临床特征 抗生素抗菌谱，毒副作用 当地流行性耐药病原学，如MRSA，绿脓或其他产ESBL菌等 经验性治疗： 因地制宜，因人而异,经验性抗生素治疗注意：,优化Beta-Lactams抗生素的方法,疗效最大化，对%TMIC的要求： 头孢菌素： 60%70% 青霉素类： 50% 碳青霉烯类： 40% 提高% TMIC的方法： 提高使用剂量 增加给药次数 延长静脉输注时间 持续静脉点滴 先给一个负荷剂量，随后静脉泵，24小时持续静脉点滴。,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,联合用药是否应该常规使用？,毫无疑问，体外实验中内酰胺类与氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌有协同作用 Hilf et al (Am J Med 1989) 对匹兹堡200名铜绿假单胞菌菌血症患者的前瞻性观察研究显示 联合组和单药治疗组病死率分别为 联合治疗 27% 单药治疗