课件：抗生素治疗失败的原因分析.ppt

抗生素治疗失败的原因分析,治疗失败的定义,治疗过程中死亡 治疗72小时后仍有持续发热 治疗48小时后仍有持续菌血症,影响抗生素疗效的因素,致病菌,宿主,药物,诊断,原因一,误将非感染性疾病判断为感染性疾病,判断是否细菌感染,发热 白细胞增高 反应蛋白增高 分泌物的性状,抗生素治疗失败的原因诊断错误,非感染性疾病(CAP),肺梗塞 左心功能不全 肺水肿 间质性肺疾病 嗜酸粒细胞性肺炎 肺不张 支气管肺癌,肿瘤,淋巴瘤 白血病 肝癌 肾上腺肿瘤 消化道肿瘤,风湿性疾病,巨细胞动脉炎 Stills 病 红斑狼疮 系统性血管炎 颞动脉炎 肉芽肿病,药物热,Antibiotics Atropine Antihistamines Aspirin,原因二,选用的抗生素未能覆盖致病菌,抗生素治疗失败的原因 药物未能覆盖致病菌,二重或多重感染 特殊病原体感染 TB 不典型致病菌 肺炎支原体 嗜肺军团菌 肺炎衣原体,抗生素治疗失败的原因 药物未能覆盖致病菌,病毒 真菌 原虫 寄生虫,减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。,上呼吸道感染常见致病菌,病毒 鼻病毒 冠状病毒 副流感病毒、流感病毒 腺病毒 病毒 呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒,急性中耳炎的细菌分布,急性鼻窦炎常见病原菌,治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌,支气管炎常见病原菌,CAP常见致病菌,肺炎链球菌 20-60% 流感嗜血杆菌 3-10% 口腔厌氧菌 6-10% 金葡菌 3-5% 其它G-杆菌 3-10%,呼吸道病毒 2-15% 嗜肺军团菌 2-8% 肺炎衣原体 5-17% 卡他莫拉菌 1-3%,第二代头孢菌素,抗菌谱广 对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳 副作用少 生物利用度高 组织浓度中,新大环内酯,组织浓度高 服用方便 付作用少 不典型致病菌佳 年轻患者可首选用于CAP 对流感嗜血杆菌差 肺炎链球菌耐药率高,喹诺酮类,抗菌谱广 组织浓度高 服用方便 对肺炎链球菌差 付副作用多 小孩孕妇禁用 影响药物因素多 抗菌能力较弱,药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因,呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素,变量 高危情况之种类 相关OR值 95%可信区间 P值 潜在疾病 UF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 急性呼吸衰竭 是 11.94 4.75-30 0.0065 恶化 休克 存在 2.83 1.41-6.78 0.016 抗生素治疗 不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02 ICU 非心脏手术 3.36 1.70-6.71 0.06,UF=最终结局为死亡的潜在疾病； RF=迅速引起死亡的潜在疾病； ARF急性呼吸衰竭,Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.,一项前瞻性研究：,Independent Risk Factors for Hospital Mortality *,* Includes logistic regression model,where hospital mortality is the dependent outcome varible and the study population was the entire patient cohort (n = 2000). + AOR = adjusted odds ratio.,不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率,Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.,一项前瞻性单中心队列研究,在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：,用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效,65.9%,6.3%,12.7%,14.8%,15.7%,5.2%,47.3%,31.5%,85%治愈,68%,0,20,40,60,80,广谱抗生素*治疗 (n=47),其他*治疗 (n=19),初治的治愈率,根据培养结果更改治疗方案后的治愈率,治疗失败后更改治疗方案后的治愈率,病死率,*红霉素+妥布霉素或头孢孟多 *大多数为-内酰胺类抗生素,Adapted from Pachon J et al Am Rev Respir Dis 1990;142:369-373.,社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌,MRSA耐三代头孢的GNB 真菌 耐其他抗生素的GNB 部分GPB 军团菌,Classification of Inadequate Antimicrobial Treatmen*,医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌,耐三代头孢的GNB 耐其他抗生素的GNB MRSA 部分GPB,OSSA=oxacillin-sensitive S aureus;GNS=coagulase-negative Staphylococci. + Includes ceftriaxone and ceftazidime. + Other antibiotics inluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin (n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),and pip/taz(n=1). Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1),ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌,分离微生物名称 总株数 抗生素使用恰当 抗生素使用不当 抗生素不能 （株数） （株数） （覆盖菌株%） 绿脓杆菌 174 110 64 36.8 金黄色葡萄球菌 102 72 30 29.4 不动杆菌属 56 28 28 50.0 克雷伯杆菌属 21 19 2 9.5 肺炎链球菌 21 18 3 14.3 流感嗜血杆菌 21 20 1 4.8 大肠杆菌 16 12 4 25.0 肠杆菌属 16 8 8 50.0 奇异变形杆菌 15 11 4 26.7 粘质沙雷氏菌 14 9 5 35.7,Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intersive Care Med. 1996;22:387-394.,一项为期一年的前瞻性、多中心研究,原因三,细菌对抗生素的耐药,多重耐药阳性球菌,MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS） MRSE 甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 万古霉素中介金葡菌,多重耐药阳性球菌,红霉素耐药-溶血性链球菌 红霉素耐药化脓性链球菌 耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌（MLSB耐药） 耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的-溶血性链球菌,常见的耐药革兰阴性菌,大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 -2001年，累计有150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL） 绿脓杆菌 -对抗生素高度多重内源性耐药机制 -死亡率最高 肠杆菌 -易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的Bush I型-内酰胺酶导致耐药,不充分初始治疗患者更改抗生素的原因,MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,Adapted from Kollef MH,Ward S Chest 1998;113(2):412-420.,一项前瞻性单中心队列研究,ESBLs的发现和流行,1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异 1983年德国发现首例 ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异 1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14% 16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%,ESBLs的发现和流行,19921996，美国一医院的EC和KP的检出率分别为 1%和4%；1996年另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42% ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10, 12, 16为主，而SHV-2, 5似乎世界内流行 1997年瑞士发现SHV亚型 韩国报道存在产SHV-11, 2的细菌 90年代以来，已成为全球性问题,ESBLs的发现和流行,香港： 90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%) 广州： 95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东) 96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%) 98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%) 2000年后？,2019/9/3,42,可编辑,北京：CTX-M-3，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，11 杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22,中国ESBL的主要基因型,ESBL 基本概念,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感 对酶抑制剂敏感,ESBLs的基本概念,主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环 体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围 加入克拉维酸可使抑菌环扩大 临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感 由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药,ESBLs的靶抗生素,头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)* 安曲南 (aztreonam)(ATM) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO),ESBLs的代表性菌株,大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 粘质沙雷菌 弗劳地枸橼酸菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌等,广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定 ESBLs能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感,产ESBLs菌株的耐药特点,头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株 产生ESBL的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶 在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍 头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行 Ann Intern Med 1993,选择产生ESBLs的危险因素,ESBL基因型已经发现了150多种,TEM 65 SHV 38 OXA 15 CTX-M 23 其他型 10,产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*,抗生素 大肠杆菌 克雷伯菌属 ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-) 菌株数 71 172 44 106 泰能 100 100 100 100 美唑 88 92 94 86 西叮 70 83 86 60 他啶 76 95 90 97 吡肟 89 94 88 97 氨曲南 9 93 21 90 噻肟 1 91 0 89 曲松 2 93 0 93,*数据来源于协和医院ddst method,产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）,抗生素 Eco. Kpn ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-) 菌株数 71 172 44 106 阿米 85 94 82 99 舒普深 19 94 42 95 派拉 0 35 0 63 特治星 56 89 79 91 特美叮 7 63 20 83 环丙 20 44 75 86,*数据来源于协和医院,AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 耐药 头霉素类 耐药 1,2,3代头孢菌素类 耐药 单环类 耐药 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） 耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。,什么是AmpC酶？,诱导型AmpC酶,亚胺培南 或头孢西丁,头孢他啶,5种抗生素对 60株 耐头孢他啶的 肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性,S%,6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性,药名 敏感 耐药 MIC50 MIC90 亚胺培南 100 0 0.32 4 头孢吡肟 89 6 0.38 12 头孢哌酮/舒巴坦 69 16 2 96 头孢他啶 64 28 2 512 头孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林 51 46 16 512,Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142,14株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml）,菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亚培 庆大 1 64 16 32 128 128 32 0.25 0.5 0.5 2 512 64 256 256 128 128 4 0.125 0.5 5 128 64 128 128 128 64 4 2 32 6 64 32 64 64 128 64 0.5 0.125 0.5 8 512 64 256 512 256 64 4 0.125 0.5 13 512 64 256 256 256 64 4 0.125 0.5 14 256 32 128 256 128 64 2 0.125 0.5 18 256 64 128 128 128 64 4 0.25 0.25 19 128 16 64 256 128 32 0.5 0.25 4 20 128 32 256 256 128 32 2 0.125 1 23 512 128 128 256 256 64 4 0.25 32 24 128 16 128 256 128 64 0.5 0.25 0.25 25 256 64 128 256 128 64 2 0.25 0.25 27 512 128 256 512 256 128 4 0.25 0.25,ESBL AmpC ,吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-109,90的基因与 阴沟肠杆菌的AmpC同源,肺炎克雷伯菌,质粒介导的MIR1酶,传播,水解： 头孢西丁 头孢他啶 头孢噻肟 头孢曲松,1988年美国Papanicolaou 质粒型AmpC酶,如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 产生质粒 AmpC 酶 ？,头孢西丁或头孢美唑 R 三代头孢菌素 R/I/S 加酶抑制剂类 R/I/S 头孢吡肟 S 碳青霉烯类 S,ESBL与AmpC 的差别,ESBL 高产AmpC 质粒AmpC SSBL 酶膜蛋白 碳青霉烯类 S S S S R 头孢吡肟 S/I/R S S S/I/R R 酶抑制复合药 s R r R R 三代头孢菌素 R/I/s R R/I/s R R 头霉菌素 S R R R R 主要 细菌： 肺克 阴沟 肺克 大肠 嗜麦芽 大肠 枸橼酸 大肠 肺克 鲍曼 沙雷 沙门菌 绿脓 绿脓,肠杆菌属 沙雷菌属 枸橼酸菌属等的治疗建议,产诱导型AmpC酶： 头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类,氟喹诺酮类 产结构型AmpC酶： 头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类 产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦, 头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮 产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类 或联合阿米卡星,抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素,肠道运功能影响吸收 蠕动过快 腹泻 呕吐 肠系膜动脉血流量减少 动脉血压下降 药物颗大小,抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素,理化因素 与食物相互作用 与其他药物相互作用 如喹酮诺类 二价阳离子铝、镁 肌注 肌肉血供 血压下降,施复捷口服吸收率高且不受食物影响,口服吸收率(%),施复捷,头孢克洛,头孢呋辛酯,食物对口服吸收率的影响,*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书； 头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。,施复捷血峰浓度不受食物影响,食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）,血峰浓度 mg/L,施复捷,头孢克洛,头孢呋辛酯,*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书； 头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。,施复捷的药代动力学特点,口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生率低。 在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。 血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。 尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。,抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足,时间依赖性抗生素 不注意药物的半衰期 给药间隔不正确 浓度依赖性抗生素 低剂量多次给药,TMIC 模式图,TMIC大于给药间隔的40%， 则可达到大于85%的临床疗效,二代口服头孢菌素常用剂量给药后 对肺炎链球菌的PK/PD,* Current Infectious Disease Reports 2001, 3: 29,24,8,40,2,64,0.25,500mg bid,头孢呋辛酯,26,8,45,2,82,0.25,500mg bid,头孢丙烯,0,64,0,16,52,1.00,500mg tid,头孢克洛,TMIC%,MIC90,TMIC %,MIC90,TMIC%,MIC90,PRSP,PISP,PSSP,给药方案,抗生素,抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足,时间依赖性抗生素 不注意药物的半衰期 给药间隔不正确 浓度依赖性抗生素 低剂量多次给药,抗生素治疗失败的原因 出现并发症,脓胸 迁徙性病灶 脓疡 脓肿形成 肺炎旁渗出,抗生素治疗失败的原因 药物热,用药后7-10天出现 停药后2-3天体温可正常 多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等) 可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等) 几乎所有的药物都可引起药物热,抗生素治疗失败的原因 宿主因素,年龄 基础疾病 免疫功能低下,呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素,变量 高危情况之种类 相关OR值 95%可信区间 P值 潜在疾病 UF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 急性呼吸衰竭 是 11.94 4.75-30 0.0065 恶化 休克 存在 2.83 1.41-6.78 0.016 抗生素治疗 不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02 ICU 非心脏手术 3.36 1.70-6.71 0.06,UF=最终结局为死亡的潜在疾病； RF=迅速引起死亡的潜在疾病； ARF急性呼吸衰竭,Adapted