课件：秦叔逵教授CSCO索坦肾癌中国IV期临床研究结果.pptx

新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值 索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果,解放军八一医院 秦叔逵,2012年CSCO年会 北京,2,提纲,中国肾癌靶向治疗的现状 索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果 总结,3,中国肾癌靶向治疗的现状,靶向治疗药物已经取代细胞因子（ IFN-和高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 57984; Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009,mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量,1-5,6,背景,全世界每年有200,000 新诊断的RCC病例1 约2530%的RCC患者确诊时已为mRCC2 2006年，欧盟有超过63,000的新发RCC病例和26,000例死亡 3,近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; 2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:86575; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:58192; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10. 索坦于2007年10月31日在中国批准上市,6年前,以细胞因子为基础的治疗可获得3 5个月的中位PFS46和13个月的中位OS7,6年来,分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6,8,9 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准10,mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量,4,5,中位 PFS (月),细胞因子时代15,靶向药物时代15,511（月）,35（月）,靶向药物治疗mRCC改善了PFS,0,2,4,6,8,10,12,PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,6,1926（月）,13（月）,靶向药物治疗mRCC改善了OS,0,5,10,15,20,25,30,靶向药物治疗前1,靶向药物治疗时代25,中位 OS (月),OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,7,靶向药物治疗mRCC提高了 ORR,1147%,213%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,靶向药物治疗前15,靶向药物治疗时代15,ORR (%)*,ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,8,最新NCCN肾癌临床实践指南(2012. V2)推荐,复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者,索坦一类证据推荐一线使用,自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用,9,目录,中国肾癌靶向治疗的现状 索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果 结语与展望,10,索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂、开放、多中心、IV期临床研究结果,11,研究背景,索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗 在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效 基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批准索坦豁免临床试验上市 辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究，了解在中国人群中，索坦的安全性和有效性 截至2011年5月30日，全球已经有 133,000 患者使用索坦，中国共有 3,000 肾癌患者接受过索坦治疗1,1. 辉瑞公司内部数据,12,索坦2007年10月批准后需要回答的问题,索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和 安全性？ 索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否适合中国患者？ 索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异？,中国索坦IV期临床研究将回答上述问题,13,50 mg / 天口服，每天一次，共4周，随后停药2周，一个治疗周期共6周（ 4/2方案）,规格、剂型,索坦： mRCC的一线标准治疗,Pfizer Inc. SUTENT (sunitinib) SmPC, June 2009,不能手术的晚期肾细胞癌（advanced RCC）,作用机制,多靶点酪氨酸激酶抑制剂 通过抑制PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性,推荐剂量,12.5 mg 胶囊,适应症,mRCC = 转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌；PDGFR = 血小板源性生长因子受体; PDGFR =血小板源性生长因子受体; VEGFR1= 血管内皮生长因子受体1; VEGFR2 = = 血管内皮生长因子受体 2; VEGFR3 = 血管内皮生长因子受体 3; KIT = 干细胞因子受体；FLT3 = Fms-样酪氨酸-3; CSF-1R = 集落刺激因子受体；RET =胶质细胞源性神经营养因子,VEGF,PDGF,血管通透性,细胞生存、增殖和迁移,血管形成和成熟,VEGFR,PDGFR,VEGF,PDGF,血管内皮细胞,周细胞 / 成纤维细胞 / 血管平滑肌,索坦,VHL 蛋白质功能丧失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应,VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子；RCC = 肾细胞癌,索坦双重抑制作用,14,15,研究单位：全国11家三甲医院 研究者启动会议：2008年5月 首例受试者首次访视： 2008年7月 最后一例受试者末次访视：2011年8月 共入组105例 临床研究报告完成：2012年4月,全国11家研究单位参加中国索坦IV期临床研究， 共入组105例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究,16,索坦中国IV期临床研究11家参加单位,17,开放、单臂、多中心临床研究设计,转移性肾细胞癌 组织学确诊有透明细胞成分 既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1,索坦 50 mg /天，口服 连用4周，停用2周,N = 105,主要终点: 无进展生存期 (PFS) 次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS）， 一年生存率，安全性指标,开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性,18,入选标准,18岁 ECOG 0-1 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗 转移性肾癌，一线治疗 有可测量病灶 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN) 签署知情同意书,2019/9/3,19,可编辑,20,排除标准,无透明细胞成分的肾细胞癌 既往接受针对转移性肾癌的治疗 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月 入组前4周内接受大手术或放疗 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病 既往存在甲状腺功能明显异常,21,给药方法,索坦： - 50mg 口服 每日一次 - 连续服用4周，停药2周，6周为一个周期 (42天，1.5个月) - 直至不能耐受或疾病进展(PD),22,剂量调整,毒性反应1/2级：维持原剂量水平 毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平 毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗,NCI CTC AE 3.0版,23,研究步骤,定期复查甲状腺功能、凝血功能 定期复查心电图、心脏超声(LVEF) 每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准) 定期复查血常规、肝肾功能 定期评估ECOG、生命体征,24,患者基线特征，105例均为中国RCC患者,25,105例患者平均年龄54.6岁,肺转移占76.2%,26,治疗周期,* 受试者可以按照50mg 4/2 方案 完成平均 9.6 个周期,27,治疗效果,无进展生存期（PFS）：14.2个月（61.7周） 总体生存期（OS）：30.7个月（133.4周） 客观缓解率（ORR）： 31.1% 疾病控制率（DCR）：76.7% 受试者1年生存概率 ：72.0%,28,中位 PFS ：14.2个月（61.7周） - 优于III期研究 *（11.0个月）,* Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524;,29,中位 OS ：30.7个月（133.4周） - 优于III期研究 * （26.4个月）,* Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.,30,最佳疗效,* DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD 103例符合方案分析集,31,治疗后任何原因引起的不良事件,安全性,N=105,32,安全性,33,减量情况,105例患者中大多数的的受试者 (58例，59.2% ) 可以完成50mg 剂量 4/2 标准治疗方案,34,索坦治疗肾癌主要研究的减量情况,Motzer RJ, et al. N Engl J Me