HD患者AGE蓄积引起许多生物学反应动脉粥样硬化透析相关淀粉样.ppt

解放军总医院肾脏病国家重点学科 陈香美,透析器膜材料对 提高血液透析质量的重要性,透析膜的生物相容性,透析膜是血液透析的中心环节，它不只是弥散、对流结构，近年的研究发现膜可激活血浆蛋白、血小板、白细胞、凝血反应和补体系统。,前 言,血液透析中生物相容性反应主要影响因素是体外循环装置中的血- 膜接触。,血液透析15年,1位患者血液接触,血液透析的生物相容性,4000m2 膜面积,血液透析的生物相容性主要在透析膜,国外研究发现,IL-1,IL-6，TNF-可作为血液透析膜生物相容性好坏的指标，合成膜如PS 膜透析前后，上述指标无明显变化， 而纤维素膜如铜仿膜则引起上述指标的升高。,生物相容性的指标,Giovanni pertosa,et al.Clinical relevance of cytokine production in hemodialysis. Kidney Int,2000,58(76):s104-s111,补体激活也是衡量血液透析膜生物相容性方面的一个重要指标。补体激活反应以铜仿膜最为严重，醋酸纤维素膜次之，而PMMA、PAN 反应轻微。 血液与透析膜接触激活补体后,随着C3a、C5a 的过敏毒素作用,可以出现透析中一过性白细胞减少, 补体激活的程度与白细胞减少的程度正相关。,生物相容性的指标,补 体 激 活,维持性血液透析患者80以上患有心血管疾病，其死亡率高出一般人群1020倍 ，心血管并发症是影响其生存的主要原因 而血管内皮细胞(VEC)损伤是触发和(或)促进动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死和心衰竭的关键因素 近年来一些研究焦点集中在透析膜生物相容性对血管内皮细胞的影响方面.,透析膜对血管内皮细胞的影响,应用ACEI/ARB药物控制血压，减少血管活性物质（Ang II、ET-1）产生； 纠正缺血缺氧，应用前列腺素等药物改善肾脏微循环，延缓CKD进展。,肾脏微血管收缩,局部分泌AngII、ET 局部分泌NO,内皮缺血性改变,炎细胞浸润,CKD进展,内皮细胞与血液动力学变化,Ang-II,NO,ROS,NF-KB,血栓形成,tPA PAI-1,细胞因子、化学因子、黏附因子,内皮功能 障碍,激素及免疫抑制剂,抑制,抑制,段永刚，陈香美等。细胞生物学杂志。1995，17：48-50,NO,PGI2,血小板,抑制血小板凝集,抗凝,促纤溶,thrombomodulin,凝血酶,Protein C / ProteinS,FVa+FVIIIa,t-PA + UK,Fibrin-olysis,静息状态细胞,活化状态细胞,血小板,内皮细胞与血小板活化及凝血纤溶异常,抗血小板药物/抗凝促纤溶药物,肾小球损伤/增殖,节断系膜硬化,MC,内皮细胞损伤/活化,炎细胞浸润,系膜细胞活化 增殖/转分化,过度ECM积聚,肾小球硬化,CKD进展过程中内皮细胞损伤启动炎症反应,Lancet.2005,内皮细胞与炎症,全球硬化,被拉伸的足细胞,缺血性内皮损伤的炎症效应机制及治疗,血管黏附分子及化学因子上调,陈香美 等。中华医学杂志。1995,75:204-206 陈香美 等。中华病理学杂志。1995,24:149-151 Kidney Int .2002，62:1539-1549 J Am Soc Nephrol 2006, 17: 943-955 J Pathol 2000;190:343-348,内皮细胞活化、功能紊乱、损伤和/或分离,血管扩张受损、凝血、白细胞黏附等,炎症,毛细血管阻塞和持续缺血,缺血,非中性粒细胞依赖性,巨噬细胞活化,炎性损伤,TNF-，IL-1,中性粒细胞的黏附及移行,血管损伤,中性粒细胞依赖,肾小球内皮细胞能够产生多种细胞外因子，活化的肾小球内皮细胞通过表达ICAM-1、IL-1与IL-8等炎症介质，促进肾脏局部炎症的发生。,内皮细胞与脂质、炎症、氧化应激,内皮损伤参与了慢性肾功能不全进展的自然进程，直至进入CKD的 IV和V期。缓解炎症和氧化应激保护内皮细胞是控制CKD的有效措施。,内皮功能失调,动脉硬化 肾脏损伤,炎症,抑制免疫炎症反应,改善胰岛素抵抗、脂代谢紊乱;减少ROS产生，提高机体抗氧化能力,OX-LDL可促进动脉粥样硬化的发展，使脂质更容易被内皮下的巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞。而超氧阴离子的增加可以促进细胞的凋亡从而引起内皮功能障碍。,氧化应激,透析病人的心血管疾病研究,研究设计,1982-1991年间在3个研究所进行的前瞻性队列研究。 参加研究病人：433人。 平均随访时间：41个月。 所有病人存活时间：6个月。 所有病人参加研究时都做：超声心动图。,Parfrey P et al. Kidney Int 1996；49：1428-34,透析病人的心血管疾病研究,Parfrey P et al. Kidney Int 1996；49：1428-34,左室向心性肥厚(42.1%),左室离心性肥厚(23.0%),正常左室(15.6%),左室收缩功能异常(15.8%),单纯左室扩张(3.5%),透析病人左室病变构成比,研究对象： 共检测了49例患者，平均年龄64.614.3（34-83）岁，分组： A组 无颈动脉内膜增厚及斑块形成； B组 仅有内膜增厚而无斑块形成； C组 同时有内膜增厚及斑块形成； 没有单纯斑块形成的患者。,颈动脉超声的诊断标准： 受试者仰卧，取右颈总动脉舒张末期测量管腔-内膜界面的前缘到中层-外膜界面前缘的垂直距离为颈动脉内膜-中层（MT），判断标准： MT增厚：MT1.0mm或分叉处MT1.0mm为增厚； 粥样斑块：突向管腔的局灶性动脉壁增厚超过相邻区域MT的50%。,透析患者颈动脉超声结果,49例维持性血液透析患者动脉硬化指标情况,透析患者颈动脉超声结果,血液与透析膜接触 激活补体系统产生C3a、C5a等 C5a使粒细胞聚集，粘附于血管内皮细胞上 内皮细胞释放氧自由基 DNA、蛋白质和脂质的氧化增多。 其中产生的OxLDL是内皮依赖性舒张功能强有力的抑制剂。,透析膜对血管内皮细胞的影响,透析膜对血管内皮细胞的影响,有研究比较了纤维素膜和人工合成膜对内皮功能的影响，发现人工合成聚砜膜对内皮依赖性血管舒张功能(FMD）没有影响，而纤维素铜仿膜透析后内皮依赖性血管舒张功能(FMD）明显下降 人工合成聚砜膜对内皮功能的变化无影响；使用生物相容性好的人工合成膜可以改善HD对内皮功能的急性影响。,Kosch M， et a1 Dialysis fiiter type determines the acute effect of haemodialysis on endothe1ia1 function and oxidative stressNephro1 Dial Transplant2003，18(7)：1370-1305,内皮依赖性 血管舒张功能,国外有研究表明纤维素膜透析后血中抗氧化物质如VitE减少，而合成膜此反应则不明显 也有研究观察到HD后由于抗氧化物质的减少，LDL的氧化导致细胞保护性因子血红素氧合成酶1（H0-1）和铁蛋白的活性下降，引起VEC损伤，增加动脉粥样硬化的危险。,透析膜对血管内皮细胞的影响,Ujhelyi L， Balla G， Jeney V，et a1 Hemodialysis reduces inhibitory effect of plasma ultrafiltrate on LDL oxidation and subsequent endothelial reactions Kidney Int200669(1)：144-151,膜生物相容性,动脉粥样硬化,相关,生物相容性与氧化应激,有研究发现，VitE包被透析膜能减弱生物不相容性，减少R0S的产生，透析后单核细胞表面的CD1lbCD18(Mac1)明显下降，从而减弱对VEC的损伤。,透析膜对血管内皮细胞的影响,Zaluska WT，et a1Effect of vitamin E modified celulose membrane on human lymphocyte， monocyte，and granulocyte CDI1bCD18 adhesion molecule expression during hemodialysisASAIO J，2001，47(6)：619622,生物相容性 与氧化应激,国外学者通过研究不同透析器透析前后OXLDL抗体和血栓调节蛋白(TM)的变化，也发现VitE包被的纤维素膜透析器可以减少LDL的氧化和VEC损伤。,透析膜对血管内皮细胞的影响,Bufano Get a1 Von Wi llebrand factor and autoantibodies against oxidized LDL in hemodialysis patients treated with vitamin E-modified dialyzers Int J Artif Organs，2004，27(3)：214221,生物相容性 与氧化应激,同时也有研究发现， 单次使用无VitE包被透析膜透析，0xLDL明显升高；当用维生素E包被的透析膜进行透析时，这种氧化效应增强现象明显减轻； 在HD的同时给予抗氧化剂的情况下，由HD引起的氧化应激可以被中和，从而减少VEC的损伤。,透析膜对血管内皮细胞的影响,Miyazaki H，et a1 Hemodialysis impalrs endothe1ia function via oxidative stress： Effectsof vitamin E coated dialyzerCirculation，2000，7，101(9)：10021026,生物相容性 与氧化应激,透析膜对血管内皮细胞的影响,长期使用 合成膜透析器,心血管事件发生率 确切降低,？,是否,需要进一步研究证实,低血压是透析最常见不良反应，它与透析膜引起相关细胞因子的释放以及NO 产生有关。 众所周知，HD患者AGE蓄积引起许多生物学反应(动脉粥样硬化、透析相关淀粉样变），有研究证明透析膜的通量对清除AGE很重要,高通量、生物相容性膜透析可降低AGE。,生物相容性与透析并发症,Lonnemann G, Koch KM. Beta(2)-microglobulin amyloidosis:effects of ultrapure dialysate and type of dialyzer membrane.J Am Soc Nephrol,2002,13(soppl 1):S72-S77,HD 患者残余肾功能（RRF）随时间推移下降。有研究发现，用生物相容性差的透析器透析患者残余肾功下降快于用生物相容性好的；聚砜膜对患者残余肾功能的保持优于纤维素膜，可能与其有较高的Kt/V 和血细胞比容有关。,生物相容性与残余肾功能,Lang SM, et al. Preservation of residual renal function in dialysis patients: effects of dialysis technique related factors. Perit Dial Int,2001,21:52-57,德国学者对30例终末期肾病患者进行为期24个月的前瞻性配对研究，15例应用铜仿膜血液透析；另15例应用聚砜膜血液透析，分别在透析治疗前、透析治疗6个月、治疗12个月、治疗24个月进行残余肾功能的监测 研究发现：透析膜生物相容性 残余肾功能,生物相容性与残余肾功能,纤维素膜 组,聚 砜 膜 组,肾功下降率 六个月后,1.9 m L/min,3.6 m L/min,密切相关,可能机制：,生物相容性与ARF的预后,释放血管收缩因子和氧自由基,生物不相容膜,激活补体,中性粒细胞激活浸润进入肾脏,延长 ARF 病程,生物相容性与氨基酸代谢异常,血液透析患者存有蛋白质的代谢异常、氨基酸代谢异常、营养不良，直接影响着透析患者的生存率。 透析膜介导的氨基酸代谢异常，主要与两个方面有关，一是透析膜的生物相容性，二是透析膜的物理特性。,Navarro JF，et al.Effect of different membranes on amino-acid losses during hemodialysis.Nephrol Dial Transplant ,1998,13:113-117,生物相容性与氨基酸代谢异常,透析膜生物相容性差,补体激活 中性粒细胞脱颗粒 释放蛋白水解酶 组织、血浆蛋白分解,单核细胞活化 释放IL-1，IL-6， TNF 激活支链酮酸脱氨酶 肌肉蛋白分解,血清游离氨基酸增多， 血清氨基酸从透析膜中丢失,使用生物相容性较好的透析膜，可以减小透析对患者血液、免疫、循环等多系统的影响，从而减少患者透析中并发症、透析后并发症，降低感染率和死亡率。,结 语,生物相容性不容忽视,APS-U滤器在维持性血液透析患者治疗中的应用,长期血液透析患者常合并如继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、透析相关性淀粉样变、血脂代谢紊乱及心血管系统并发症等，严重影响患者的生存及预后 目前认为上述症状与血磷、血脂以及iPTH、2-MG 等中大分子物质在机体各部位堆积、沉积有关。,前 言,传统低通量透析器不能清除上述物质，而目前采用HDF等方法清除，则需要特殊装置以及大量的置换液，同时费用增加，因此受到限制。 应用高通量高生物相容性透析器，不仅可以清除低分子蛋白，而且同时可以以吸附的形式清除中大分子物质。,前 言,高通量血液透析器的特点,生物相容性好 氧化应激及炎症反应发生率低 同时可以清除小分子蛋白及中分子物质 可应用于普通透析机 成本较HDF低廉,高通量和低通量透析器对累积生存率的影响,法国11所医院/650名患者的2年跟踪调查,Chauveau P et. Am J Kidney Dis 45 565-571, 2005,高通量和低通量透析器对透析病人腕管综合征的影响,高通量透析器发生缓慢 随透析时间延长，2种膜差别明显扩大,最近一年透析器使用状况(%),高通量透析膜增加，低通量透析膜减少 纤维素膜减少，合成膜增加,1991年全世界71%血液透析，纤维素膜占83%，人工合成膜占17%； 2000年人工合成膜占60%，其中高通量合成膜占65%。,高通量透析器存在的问题,由于吸附作用强，滤器易发生凝血 可引起白蛋白等营养成分丢失，而导致营养不良 透析液质量要求高，需要超纯水透析液 .,高清除率,营养丢失,平衡,旭化成APS-U系列滤器膜结构特点,旭化成APS-U系列滤器特点,生物相容性好,价格低廉,相同面积 超滤系数大,白蛋白丢失少,抗凝效果好,中分子物质 清除率高,尿毒症毒素清除 生物相容性,旭化成APS-U系列滤器临床疗效特点,尿毒症毒素清除 生物相容性,旭化成APS-U系列滤器临床疗效特点,APS-15U与F-7在MHD患者 治疗中的对照研究方案,研究目的:,比较两种聚枫膜透析器（APS-15U和F-7）对维持性血液透析患者的治疗效果。,研究方法： 前瞻、多中心、随机、对照研究,研究对象,入选标准 年龄：15-80 岁 维持性血液透析患者（开始透析至少超过3个月） 血白蛋白浓度在3540g/L之间 超敏C反应蛋白10mg/L HCT 25% 近1月内未服用过任何影响凝血及血小板功能的药物 血小板计数在100300109/L,排除标准 慢性感染或严重感染 严重心血管疾病、急慢性失血、恶性肿瘤 研究者认为不适合入组的其它情况,研究对象,研究方法,试验分组 入选患者随机分成2组，分别为 A组：APS-15U；B组：F-7 每组30例,透析治疗方案 透析治疗剂量：4小时/次，3次/周； 透析抗凝剂：均采用普通肝素抗凝：首剂0.4mg/kg体重，每小时追加5mg，透析结束前1小时停止肝素。 血流量及透析液流量：血流量250ml/min；透析液流量500ml/min； 回血方法：采用生理盐水回血，泵速 80ml/min，回血过程中禁止 敲打滤器。,研究方法,研究时间：3个月 研究内容 1、 2种滤器单次透析前后比较 溶质清除效率 膜生物相容性 白蛋白丢失量 2、 2种滤器透析治疗3个月后比较 营养指标 微炎症状态,研究方法,观察项目第一部分 1、溶质清除效率比较： 小分子：Cr、BUN、Ua 、P 中分子：维生素B1