实现慢乙肝长期管理的最终目标-太原市传染病医院-蒋芳莉.pptVIP

太原市第三人民医院 太原市传染病医院 蒋芳莉,长期治疗 持久获益,实现慢乙肝长期管理的最终目标,2,组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义 抗HBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标,主要内容,1.Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF 50:227242.,强效且持久的病毒抑制,短期目标,长期目标,肝 脏 组 织 学 的 改 善 提高生活质量,指南中慢乙肝治疗的目标有长期和短期之分 病毒学和生化学指标的正常不能全面反映慢乙肝长期治疗的效果,慢乙肝患者长期管理的关键因素 如何评价长期治疗的效果,Hoofnagle JH et al. Hepatology 2007;45:10561075,慢乙肝长期管理的评价指标,研究结论：,#生化学应答定义为血清ALT1 ULN；组织学应答定义为炎性坏死评分HAI下降2分且纤维化评分无恶化；病毒学应答定义为HBV DNA104 copies/mL,肝组织学应答与长期临床进展最相关,Wong et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2009;7:1113-1120,香港中文大学Vincent Wong等人对三项指标与长期预后间关系的研究： 1998-2004年对195例慢性乙型肝炎患者进行4项前瞻性随机对照试验，长期（中位86个月）随访观察生化学、组织学及病毒学应答#与长期预后是否相关,*肝脏相关事件定义为：腹水、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂、肝细胞癌、肝移植和肝脏相关性死亡,组织学应答与慢乙肝疾病长期预后显著相关,4项前瞻性临床试验的汇总分析，长期观察（中位86个月）慢性乙型肝炎患者在抗病毒药物治疗期间，组织学应答与疾病临床预后的关系,肝脏相关事件发生比例（%）,Wong et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2009;7:1113-1120,肝细胞癌发生比例（%）,P=0.016,无应答,无应答,有应答,组织学应答与肝脏相关事件*发生的关系,组织学应答与肝细胞癌发生的关系,*肝脏相关事件包括腹水、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂、肝细胞癌、肝移植和肝脏相关性死亡,组织学应答定义为炎性坏死评分HAI下降2分且纤维化评分无恶化,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2010年12月10日 EMEA-CHMP. Guideline on the Clinical Evaluation of Medicinal Products Intended for Treatment of Hepatits B. London, 23 February 2006 Doc. Ref. CHMP/EWP/6172/03,欧洲药监局（EMEA） 乙肝治疗药物临床评价指南2 组织学应答与慢乙肝治疗的最终目标一致 目前，组织学应答仍是最客观的疗效评价指标,组织学改善与慢乙肝治疗的最终目标一致,8,组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义 抗HBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标,主要内容,肝细胞增殖 功能障碍,圆细胞 (肝脏干细胞) 更为频密,HBV感染导致肝损伤,慢性炎症,星状细胞活化,纤维化,肝硬化,抗病毒疗法,肝细胞增殖 恢复正常,晚期肝纤维化,健康的肝脏,慢性肝损伤,肝脏干细胞 恢复正常,Bataller R. J Clin Invest 2005;115:209218 Iredale JP. J Clin Invest 2007;117:539548,抗病毒治疗改善肝脏组织学的病理学基础,肝纤维化是炎症与修复间 动态的创伤愈合反应,Liaw. N Engl J Med. 2004;351:1521-31,患者比例（%）,安慰剂 (n = 215),核苷类似物* (n = 436),17.7%,8.8%,7.4%,7.8%,3.4%,3.9%,0,10,20,30,临床终点,Child-Pugh 评分增加,肝细胞性肝癌,P=0.001,P=0.02,P=0.047,长期抗病毒治疗可延缓疾病进程、减少HCC发生,*拉米夫定治疗时间（中位）32个月 观测临床终点包括CPT增加2； HCC、SBP(自发性细菌性腹膜炎）、静脉曲张出血、肝脏相关死亡,11,组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义 抗HBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标,主要内容,没有低耐药的保障， 抗病毒药物的组织学改善作用能维持多久？,肝脏组织学改善,肝纤维化逆转,慢性乙肝病毒感染,强效病毒抑制,+,最大程度降低HBV DNA载量,？,Lok ASF 50:227242. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2010年12月10日,拉米夫定3年组织学研究中，发生YMDD耐药变异时间2年的患者获得 Knodell炎性坏死评分改善*的比例,Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17.,45%,36%,0,20,40,60,80,100,患者比例 (%),1,3,治疗年数,10/22,8/22,*HAI下降 2分,拉米夫定治疗HBeAg(+)阳性患者的 长期组织学改善被耐药抵消,野生型（n=221）,随机分组后的时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比例（%）,5%,YMDD突变（n=209, 49%）,13%,Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:4047,拉米夫定延缓肝病进展的作用被耐药部分抵消,耐药突变最终导致疗效下降和疾病进展加速,低耐药率是维持抗病毒药物的 组织学改善作用的保障,肝脏组织学改善,肝纤维化逆转,慢性乙肝病毒感染,强效病毒抑制,最大程度降低HBV DNA载量,持续抑制HBV复制,？,低耐药率,Lok ASF 50:227242. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2010年12月10日,+,组织学改善的双重保障,1 N=663,2 N=278,3 N=149,4 N=120,累计概率 (%),5 N=108,第6年耐药监测样本(N = 99)中，94% HBV DNA 300 拷贝/毫升 停止治疗的患者，最后一次治疗访视样本有89% HBV DNA 300拷贝/毫升,6 N=99,0,年,Tenney DJ. Oral presentation at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver (EASL); April 22-6, 2009; Copenhagen, Denmark (J Hepatol 2009; 50(Suppl 1): S10).,恩替卡韦治疗6年的累计耐药发生率,17,组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义 抗HBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标,主要内容,基线,活检,48周 ( 1年),96 周 (2年),144周 ( 3年),192周 (4年),240周 (5年),288周 (6年),336周 ( 7年),活检 (可选),活检,恩替卡韦治疗时间,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,核苷初治患者来自:,ETV-022 HBeAg(+),ETV-027 HBeAg(-),ETV-901随访研究 最少接受3年 恩替卡韦 治疗 充足的基线和长期活检资料 基线时 Knodell 坏死性炎症评分2,长期活检的中位时间: 280 周(范围144316 周),恩替卡韦组织学评估队列最长达7年,炎性坏死评分改善*,* 和基线对比，Knodell 炎性坏死评分下降2分，Knodell 纤维化评分没有恶化 ., 长期活检的中位时间: 280 周 (范围 37年）,73%,96%,患者比例 (%),0,20,40,60,80,100,48周,长期,41/56,55/57,Ishak 纤维化评分改善 (下降1分),32%,88%,0,20,40,60,80,100,48周,长期,18/56,50/57,患者比例 (%), 48周时，1例患者活检不充分,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,长期恩替卡韦治疗 大部分患者获得组织学（包括纤维化）改善,n=57,Knodell 炎性坏死评分,03,46,79,1014,缺失,患者 (n),0,10,20,30,40,50,60,基线,48周,长期*,* 长期活检的中位时间: 280 周 (范围: 3-7年),长期队列中100%患者达到HBV DNA不可测 （300 copies/mL）,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,恩替卡韦治疗慢乙肝Knodell 炎性坏死评分分布 基线,1 年和37年,297周,Knodell NI 1,基线,48周,Knodell NI 11,Knodell NI 7,114周,Knodell NI 5,A,B,C,D,Images reproduced with the kind permission of Prof Z Goodman (Patient 10257) .,恩替卡韦治疗297周 Knodell炎性坏死评分的下降,Ishak 纤维化评分,1,2,3,4,5,6,缺失,0,n=57,患者 (n),10,20,30,40,50,60,基线,48周,长期,0,* 长期活检的平均时间: 280周(范围: 3-7年),56名患者在基线存在不同程度的肝纤维化，其中25人（44.6%）的Ishak纤维化评分下降到0分，即纤维化被完全逆转,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,恩替卡韦治疗慢乙肝Ishak 纤维化评分的分布,基线 Ishak 纤维评分=6,48周 Ishak 纤维评分=6,268周 Ishak 纤维评分=2,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,一例恩替卡韦治疗患者 肝脏活检显示纤维化改善,恩替卡韦持久强效抑制病毒，全面改善乙肝患者的组织学、生化学和病毒学指标，逆转肝纤维化，最终达到改善患者生存质量的治疗目标。,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,全球恩替卡韦6年随访研究主要终点汇总 肝纤维化改善需要持久稳定的治疗,25,*Knodell纤维化评分从4分下降到0分、1分或3分 *Ishak纤维化评分下降4分 #Ishak纤维化评分下降1分（中位3分）,Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17 Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751 Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,现有抗病毒核苷类药物的 长期组织学改善数据,总 结,肝组织学应答与患者长期