丙肝治疗领域回顾及治疗策略RGT.ppt

丙型肝炎治疗领域的发展,1974年，最早被命名为“非甲非乙型肝炎” 1986年，罗氏公司Sidney Pestka博士第一个成功克隆并使干扰素产品化第一个基因工程产品：罗扰素（干扰素-2a）。 1989年，首次开展干扰素对非甲非乙型肝炎的临床试验，并验证其对此类患者有效：Davis et al. NEJM 1989；DiBisceglie et al. NEJM 1989 1989年，丙型肝炎病毒被分离鉴定 1991年，FDA批准Roche的普通干扰素-2a（罗荛愫）实际用于临床治疗慢性丙肝 1997年，NIH发布丙型肝炎处理与治疗共识,Dr. Sidney Pestka,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,普通干扰素用于丙肝治疗的局限,普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率20% 普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率40% 临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,聚乙二醇化使干扰素的药理学特性增强,给蛋白加上聚乙二醇(PEG) 基团将引起：1 血浆半衰期延长 清除率降低 免疫原性降低 聚乙二醇化蛋白的特性依赖于：1,2 PEG基团的结构 (例如：大小、分支、联接键的强度) 附于母体化合物的位置,1. Hoffmann-La Roche. Roche Facets. PEGASYS 2. Delgado C, et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9: 249,药代动力学（PK）概要,*根据患者体重有所不同。 不因患者体重不同而改变。,1. Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263 5. Reddy K. Ann Pharmacother 2000; 34: 915 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph 3. PEG-Intron PDR 7. INTRON A PDR 4. ROFERON-A PDR,现阶段使用的两种聚乙二醇干扰素之间的差异,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103,慢性丙肝治疗的里程碑 临床试验最高的总体SVR率66%,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,派罗欣 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,Fried研究：唯有派罗欣证明对所有基因型和病毒载量的丙肝疗效均优于普通干扰素+利巴韦林,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,中国注册临床研究 派罗欣单药治疗的SVR率明显优于普通干扰素,ITT 分析；P 0.0001,0,10,20,30,40,16.7%,SVR (%),41.1%,普通干扰素 3 MIU tiw,派罗欣180 mg qw,徐道振, 等. 中华传染病杂志, 2004, 22(4)：221-224.,50,Hadziyannis研究 第一个针对不同基因型患者的最优化标准治疗方案,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD = 利巴韦林 800 mg/天 SD = 利巴韦林 1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,派罗欣180 g + 利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治 第一次证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发,997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数= 997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,派罗欣联合治疗方案 从III期临床到此后的实际治疗始终呈现理想的SVR率,* 利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.,1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233; 4. Bourliere M, et al, AASLD 2007; Abstract 285; 5. Witthoeft T, et al. EASL 2008.,临床试验中的SVR率1, 2,德国3,Practice5,派罗欣180 g+利巴韦林*,真实的临床数据,0,10,20,30,40,50,60,70,100,SVR (%),90,80,基因2/3型,66%,60%,61%,总体,84%,基因1型,73%,85%,法国4,52%,63%,76%,60%,49%,79%,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,患者比例,基因1型 LVL,基因1型 HVL,ALT正常,基因 2/3型,代偿期 肝硬化,复发,无应答者,高,低,丙肝治疗领域特殊患者的医学需求,HIV-HCV 合并感染,肾功能不 全、透析,肝移植,Zeuzem 研究,III期临床,APRICOT 研究,PHOENIX 研究,HELPS 研究,Repeat 研究,12%,n=285,20%,n=286,40%,n=289,APRICOT研究 HIVHCV合并感染患者,p=0.008,p0.001,p0.001,SVR：72周时HCV RNA 50 IU/mL；意向性治疗分析,SVR (%),0,10,20,30,40,50,普通干扰素 + 利巴韦林,派罗欣 + 安慰剂,派罗欣 + 利巴韦林,Torriani F, et al. N Engl J Med 2004; 351: 438,派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案,HELPS研究 派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素,随机分组,治疗时间（周）,随访,随访,派罗欣135 g/周,派罗欣90 g/周,0,48,72,血透初治患者 n=81,Peck et al, EASL 2008,HELPS研究 派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素,Peck et al, EASL 2008,15/38,15/43,23/38,16/43,39%,37%,35%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,cEVR,SVR率,病毒学应答（%）,派罗欣 135 g/wk,派罗欣 90 g/wk,61%,57%,基线病毒载量400,000 IU/mL的SVR率,PHOENIX研究 原位肝移植之后预防HCV感染,随机分组1:1,原位肝移植之后, n=300,0,48,24,4,96,135g/周,派罗欣180 g/周,+利巴韦林4001200 mg/天 (剂量逐步增加),未经治疗,随访,72,随访,慢性丙肝治疗方案正在不断优化,派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,各种难治型患者 我们面临的挑战,病毒因素： 基因1型 高病毒载量,这些都是慢性丙肝治疗方案中亟待解决的难题,宿主因素： 无应答患者 部分应答患者 复发/反弹患者 肝硬化 肥胖 合并感染 其他。,疗程中HCV RNA水平的动态变化 治疗中的应答预测工具,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),cEVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,pEVR,无应答,治疗过程中HCV RNA水平的动态变化反映了所有因素对病毒学应答的综合影响，因此它是临床最有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗,延长疗程至72周,cEVR HCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 10001200 mg/天治疗,非EVR 下降2 log,pEVR 下降2 log， HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),延长疗程或 使用新的化合物,RVR HCV RNA (),非RVR HCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至 48周,Response Guided Therapy 应答指导的治疗（RGT）策略,慢性丙肝治疗方案正在不断优化,派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,抗病毒化合物与聚乙二醇干扰素 联合应用的研究,II/III期临床试验见, 2007/12,Roche新型小分子丙肝药物的研究进展,R7128,R1626,ITMN-191/R7227,I 期,注册,III 期,II 期,蛋白酶 抑制剂,临床前,多聚酶 抑制剂,多聚酶 抑制剂,上市销售,派罗欣引领丙肝治疗临床研究不断深入,更多设计严谨的临床研究推动治疗理念的发展(PROGRESS研究、CHARIOT研究) 更多临床实际治疗的研究分析对派罗欣的疗效进行真实可信的评价（PRACTICE研究、PROBE研究） 更多针对特殊患者的临床研究，满足亟待解决的医疗需求（ HELPS研究、 APRICOT研究） 基于各项研究数据，RGT策略不断完善修正 派罗欣作为未来新型小分子化合物联合治疗方案的基石(R1626、R7128),谢 谢,更精确的预测治疗转归，使患者有信心坚持疗程,提高总体SVR率,疗程中根据预测因子，更有针对性的开展个体化治疗,对难治型患者采取相应的强化治疗方案,Response Guided Therapy 应答指导的治疗（RGT）策略,派罗欣在特殊丙肝患者治疗中的成就,派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干扰素治疗方案 派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案 分子量决定了派罗欣（40KD）是目前唯一可用于治疗慢性丙肝伴肾功能不全透析患者的聚乙二醇干扰素,Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2004, 127(6): 1724-32；Torriani F, et al. N Engl J Med 2004; 351: 438。,Zeuzem研究ALT水平正常丙肝患者 采用派罗欣标准化方案可以获得理想的疗效,13%,40%,p0.001,派罗欣+ 利巴韦林 24 周,派罗欣+ 利巴韦林 48 周,*意向性治疗分析，未经治疗的患者没有自行清除病毒,Zeuzem S, et al. Gastroenterology 2004; 127: 1724,0,10,20,30,40,50,60,n=144,SVR (%),n=141,72%,78%,p0.45,SVR (%),派罗欣+ 利巴韦林 24 周,派罗欣+ 利巴韦林 48 周,0,20,40,60,80,100,n=59,n=58,基因1型,基因2/3型,派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干扰素治疗方案,更好的药代动力学 整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定,1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999；2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000,小时,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度 (ng/mL),派罗欣 180 mg qw,首次给药后1,到达稳态时2,达稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积,0,0,更好的病毒动力学 派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹,HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变 (log10),治疗天数,Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737,派罗欣在丙肝标准化治疗方面的成就,2002年Fried研究明确了在慢性丙肝治疗中，派罗欣+利巴韦林方案比普通干扰素+利巴韦林方案具有更好的疗效和安全性 2004年Hadziyannis研究确定了派罗欣+利巴韦林方案治疗慢性丙肝的标准疗程 2004年派罗欣+利巴韦林方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案 2006年ACCELERATE研究确定了基因2/3型患者的最优化疗程 2007年Swain研究长期随访显示派罗欣作为标准用药，治疗慢性丙肝获得SVR后超过99%的患者无复发,Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82；Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 200