益赛普病例--类风湿关节炎靶向治疗.ppt

类风湿关节炎靶向治疗 益赛普应用体会,华中科技大学协和医院风湿免疫科 黄安斌,益赛普,通用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig 结构：型TNF受体P75的细胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,竞争性结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。,益赛普,作用机理,Etanercept适应症 （美国 FDA 批准）,1998 类风湿关节炎 （2005 中国） 1999 幼年型类风关 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎 (已报批） 2004 银屑病 (已报批）,美国类风关治疗指南 （2002年修订）,常用的DMARD 羟氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 来氟米特 Etanercept(益赛普） infliximab。,较少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金盐 米诺环素 环孢素,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较-起效时间,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较-药物毒性,TNF拮抗剂比较,循证医学证据分级,Micromedex. Vol 127,2006.3,“Etanercept” 循证医学证据,Micromedex. vol127,2006.3,0 2 4 8 12 16 20 24,益赛普 25 mg SC + 安慰剂 PO (n=120),周数,试验设计,Total: 240 例,随机分配,7.5 mg/wk,10 mg/wk,15 mg/wk,MTX PO +安慰剂SC (n=120),试验组,对照组,益赛普起效迅速,第2周ACR20疗效对比,病人百分比（%）,疗效优于甲氨蝶呤,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,MTX,益赛普,周数,* P0.05,ACR 20,ACR 70,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,*,益赛普治疗后 临床指标变化的百分率,治疗前后的细胞因子水平,促炎性因子IL-1b、IL-6、TNF-a 和INF-g水平明显降低（P0.001） 抗炎性因子IL-10的水平明显增高（P0.001）,益赛普治疗前后 实验室指标变化的百分率,指标变化程度（%）,安全性,* P0.05,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,严重不良事件,死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。 结核病和恶性肿瘤： 没有发生任何结核病和恶性肿瘤。,肾功能检查,24周治疗中，肾功能检查指标均正常 提示使用益赛普对肾功能没有明显影响 和国外研究结果一致,结 论,益赛普治疗可以降低RA患者血清中TNF-a、INF-g、IL-1b、IL-6的水平，同时升高IL-10水平 在抑制了Th1型细胞因子的同时，增强了Th2型细胞因子的效应，从而改善RA的病情。,结论,益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的安全性和显著的疗效 在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显,关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,益赛普 治疗强直性脊柱炎的 有效性和安全性多中心临床试验,试验设计,6,试验结束,随机入组,12,10,8,4,2,0,周,益赛普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益赛普,安慰剂,对照期,开放期,Total N=144例,试验组 72例,对照组 72例,主要疗效指标,第6周时达到ASAS20改善程度的受试者比例 ASAS 20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位（VAS评分）： 1) 病人的总体VAS评分； 2) 病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分； 3) BASFI（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index）： 4) 炎症反应：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。,次要疗效指标,治疗第12周时达到ASAS临床显效标准的受试者比例 与基线相比BASDAI改善分别达到20%、40%和70%的患者比例 与基线相比BASFI 夜间痛VAS评分 血沉（ESR） C反应蛋白（CRP）,结 果,ASAS 20,*P0.001,晨僵时间,治疗6周后BASDAI评分改善程度,BASDAI评分,益赛普改善病情,脊柱活动程度 夜间和总体背痛 关节压痛、肿胀数和程度 肌腱末端指数下降 血沉和CRP下降程度,不良反应发生率,安慰剂 益赛普 注射部位反应 1.39% 24.29% 皮肤及其附件异常 4.17% 8.57% 呼吸系统异常 13.89% 7.14% 淋巴细胞增多 2.78% 7.14% 头晕 2.78% 1.43% 手震颤 0.00% 1.43% 面神经炎 1.39% 0.00% 眼干 0.00% 1.43% 胃肠系统异常 6.94% 0.00% 乳房肿块 0.00% 1.43% 发热 2.78% 1.43%,全部不良反应的发生率,结 论,益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和显著的疗效 益赛普能迅速减轻患者的症状和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量 具有起效时间更迅速、治疗效果明显，安全并且毒性反应小的特点,远期疗效与安全性,不使用其他DMARDs情况下 类风关病人长期应用Etanercept的 疗效与安全性,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年报告,方法,瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究 549 例其他DMARDs疗效不佳的RA病人 为期5年的开放性试验 etanercept 25 mg 2次/周,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年后 ACR20,50,和70分别为78%,51%,27%,ACR疗效,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,疾病活动分数（DAS）,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,血沉和C-反应蛋白,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,安全性,无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,严重感染和肿瘤发生率保持不变,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,结 论,3年的治疗结果显示： Etanercept（益赛普）治疗类风湿关节炎 持续有效，且安全性好。,益赛普对类风湿因子IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF及免疫球蛋白的影响,一、Ritchie指数（Ritchies articular index,RAI）评分（操作者签名： ）,总分： 18 备注：无压痛记0分；压痛记1分；压痛伴畏缩记2分；压痛畏缩和躲避记3分。 颈椎、髋关节、距跟关节、中跗关节关节压痛以活动关节计算（积分最多双侧为24）；颞颌关节、胸锁关节、肩锁关节按单位计算（积分最多9分）；掌指、柘趾关节、手近端指间关节按单位计算（积分最高45分）。总积分最高78分。,二、DAS28评分（操作者签名： ） 28处关节疾病活动度评估（Disease Activity Score, DAS 28） 关节部位DAS28积分 ：_右左触痛肿胀触痛肿胀肩关节+肘关节+手腕关节+MCP 关节 I+MCP关节II+MCP关节III+MCP关节IVMCP关节V拇指指间关节+PIP关节IIPIP关节III+PIP关节IV+PIP关节V膝关节+触痛关节总数(左边+右边)7_肿胀关节总数(左边+右边)_13_血沉 53 毫米/小时整体健康状态评估（见下图）80 MCP 关节：掌指关节 (MCP : Metacarpophalangeal) PIP 关节：近端指间关节(PIP: Proximal Interphalangeal) 整体健康状态评估 (general health assessment)：0完全没有不舒服100非常不舒服 疾病活动度积分方式如下： DAS28 = 0.56 TJC +0.28 SJC +0.7lnESR+0.014 GH TJC:触痛关节数，SJC:肿胀关节数，ESR :血沉(单位：mm/h)， GH:在整体健康评估图所呈现的整体健康状态(general health status)。 DAS28 = 0.56 7 +0.28 13 +0.7ln53+0.014 80,0,100,三、实验室检查（请注名检查单位及日期） 1、血常规：wbc 4.2G/L Rbc 3.51T/L HGB 109g/l PLT 157G/l 2、肝功能 Glb 37.6g/L r-GT125u/l 3、类风湿因子及滴度： IgM-RF 83 pg/ml IgG-RF 45 pg/ml IgA-RF 40 pg/ml （操作者： zhou ） 4、血沉 53mm/l C反应蛋白 10.4mg/l SAA 8.82mg/l 5、免疫球蛋白 IgM 0.5 g/l IgG 22.9 g/l IgA 5.11 g/l IgE,四、影象学评估 第 4 期 双手X线分期 分期 影象学描述 I期 正常或关节端骨质疏松。 II期 偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀样改变。 III期 明显关节软骨下囊样破坏，关节间隙狭窄， 关节半脱位等畸形。 IV期 除II、III期改变外，并有纤维性或骨性强直。,姓名 聂蜀珍 性别 女 年龄 59岁 住院号918867 职业 退休 电话 02783642573 通信地址 武汉解放大道空军 18场 12栋 病史特点：多关节肿痛20余年 83年起病，累及双手PIP，MCP，腕，肘， 膝，踝，晨僵大于半小时。以RA给予激素治疗，关节逐渐出现变形，伴活动受限。 给药方案： 益赛普 20mg iH 2/w,Ritchie指数 ：1810 DAS28评分 ：DAS28 = 0.56 7 +0.28 13 +0.7ln53+0.014 80 DAS28 = 0.56 5 +0.28 10 +0.7ln38+0.014 60 实