氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗.ppt

氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗,安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 孙国平 主任医师 2011.5.10,晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结,药物和方案的选择(2010版NCCN)：,DCF（多西他赛、顺铂和5-FU） （1类） ECF（1类） ECF 改良方案（1类） 依立替康加顺铂（2B类） 奥沙利铂加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX） （2B类） 依立替康加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） 基于紫杉类化疗方案（2B类） 曲妥珠单抗,氟尿嘧啶类药物是晚期胃癌化疗的基石,5-FU的药物作用 - 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用,5FU,血浆 组织 5-Fu 池,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,静脉注射,1957年#,替加氟 Tegafur,优福定 UFT,Approve in 2001 (Breast ca.)；2007（GC）,Capecitabine,替吉奥 S-1,提高5-FU 靶向性 降低毒性,氟尿嘧啶 经历了相当长期的发展,5-FU,靶向口服： 高效、低毒,口 服： 提效,静 脉： 有效、高毒,改进用药方式iv、bolus、CIV,抑制5-FU灭活，维持血浆浓度,# Jpn j Cancer Chemo 33(suppl 1):4-18, June, 2006,5-FU,Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) - liver,Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase,Very short half-life : 10-15 min,Neurotoxicity Cardiotoxicity Hand-foot syndrome,Myelosuppression GI toxicity,静脉5-FU的体内代谢,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,肝脏P450酶,5-FU,肝脏毒性,UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,尿嘧啶,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,肝脏P450酶,DPD：二氢嘧啶脱氢酶,毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素,？,5-FU,肝脏毒性,UFT,两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月 一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存达1年 未能在日本、中国以外获得适应症,Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9.,血药浓度与疗效和毒性相关,Jelliffe R.Ther Drug Monit. 2000 Jun;22(3):325-9,由于5-FU稳态血药浓度和不良反应呈正相关,结果表明： 级以上骨髓抑制、口腔粘膜炎和腹泻的发生率随着血药浓度的增加而增高，差异显著（P0.005),董秋美.癌症. 2005;24(4):483-487 Diasio RB,et al. Clin Pharmacokinet. 1989 Apr;16(4):215-37 Fety R,et al. Clin Cancer Res. 1998 Sep;4(9):2039-45,替吉奥抑制DPD酶维持全身5-FU浓度 - 模拟静脉输注,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,吉莫斯特,氧嗪酸钾,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,神经毒性,OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶,OPRT，TP,OPRT,肝脏P450酶,5-FU,肝脏毒性,？,比尿嘧啶更强的DPD抑制剂，使肝脏内5FU易积聚,成为限制剂量（疗效）提高的主因素,TS-1配合成分的特性,Oxo单次给药的分布特异性（大鼠）: 与Oxo并用会抑制FT形成的5FU在肠胃道的磷酸化，不抑制5-FU在移植肿瘤跟骨髓的磷酸化。,FTCDHP及TS-1单次给药后在组织内的F-核苷酸量（大鼠）,移植肿瘤,0.4,测定在吉田肉瘤植入的大鼠里，给予5.7mg/kg（包含6.4MBq/kg的6-3H FT）的FTCDHP或是TS-1口服给予后，经过两小时所取出的组织被3H摽示的F核苷酸。取各三支大鼠的肿瘤移植物、小肠及大肠组织的平均值标准偏差，骨髓取样则是取3支后收集在一起。,0.3,0.2,0.1,0.0,小 肠,大 肠,骨 髄,F-核苷酸量（nmol/g）,氟尿嘧啶的衍变线路之一,FT207、UFT、替吉奥是通过维持和提高血药浓度，模拟静脉输注，形成全身浓度均一的5-FU池，发挥疗效。 产生毒性的问题，尤其是FT207、UFT。,小肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,卡培他滨,肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,卡培他滨通过三步酶联反应实现靶向肿瘤,羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应,骨髓组织低表达 降低骨髓不良反应,增加肿瘤特异性,这一机制使希罗达的肿瘤选择性大大增强,ANDREW D. al., The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 3）Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998),给予Xeloda（po) 和and 5-FU(iv)后肿瘤/血浆的5-FU浓度,0,5,10,15,20,25,Ratio of 5-FU,肿瘤组织 : 健康的结直肠组织,健康的结直肠组织 : 血浆,肿瘤组织 : 血浆,Xeloda,5-FU,Tumor model Cape 5-FU HCT116 127 1.8 CXF280 209 2.7 COLO205 114 1.9 WiDr 37 2.2,5-FU AUC ratio:Tumor/Plasma,血浆的5FU池被毒性更低前体取代,Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85,氟尿嘧啶的衍变线路之二,卡培他滨是通过三步酶联反应，选择性肿瘤活化，实现肿瘤化疗的靶向性。 毒性的问题，主要是5FU代谢产物的作用，如HFS,卡培他滨在保证疗效的基础上较易耐受,近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组间比较(3/4 度不良事件),Kang YK,et al. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666-73 Ajani JA,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53 Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21,国际期临床研究中总生存结果的风险值比较,研究/不同方案的比较 N Hazard Ratios (95% CI) REAL 21 Capecitabine vs. 5-FU 1,002 0.86 (0.75-0.99) ML170322 Capecitabine vs. 5-FU 316 0.85 (0.64-1.13) FLAGS3 S-1 vs. 5-FU 1,029 0.92 (0.80-1.05) REAL2/ML17032 荟萃分析4 Capecitabine vs. 5-FU 1,318 0.87 (0.77-0.98),1Cunningham et al. NEJM 2008; 2Kang et al. Ann On