复发性流产的诊治进展（商微）.ppt

复发性流产的诊治新进展,海军总医院 商微 2011.7.25,复发性流产的定义（recurrent miscarriage ,RM） 连续发生3次或3次以上自然流产者 自然流产（habitual abortion, HA） 通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周,常见病因：非生活方式因素,解剖因素： 占1215 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、 双角子宫 宫腔粘连 子宫肌瘤、子宫腺肌病 宫颈机能不全,内分泌因素： 占1020 -黄体功能不全 -多囊卵巢综合征 -高泌乳素血症 -甲状腺疾病 -糖尿病,常见病因：非生活方式因素,遗传因素：占38 夫妇染色体异常 胚胎染色体畸变 基因异常 感染因素 ：占50。 免疫因素：过去认为不明原因RSA者60 以上为免疫因素所致。,常见病因：生活方式因素,许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。 生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。,预 后,染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20。 内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90以上，因而预后最佳。 其他因素的RSA预后介于上两者之间,复发性流产的病因筛查方法,一般检查、病史、妇检、B超,特殊检查,染色体,内分泌,感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测,免疫检查,血凝机制检查,夫妇染色体 胚胎绒毛染色体,性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期） 甲状腺功能 胰岛功能,自身抗体检测：ENA抗体、ACL、LAC等 全身免疫功能状态检测，包括I g G,I g M,I g A,C3,CH50 夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）,推荐的反复流产患者的检测项目,检测项目 证据 宫腔镜检查或超声子宫收缩描记 A 夫妇的核型分析 A 甲状腺激素 A 月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平 B APTT/狼疮抗凝物 A 抗心磷脂抗体 A V因子Leiden突变 A 甘露聚糖结合凝集素 B 母亲的HLA-G和HLA-DR型 B 注：A=在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值; Christiansen.Management of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2005,免疫型复发性流产,免疫有关的RSA发病机制研究,80年代以来取得较大进展,主要观点认为： 正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。,免疫型流产发病机制的研究,母胎间存在解剖屏障 胚胎组织表面缺乏经典的MHC-I及MHC-II类分子，而有非经典的HLA-G分子表达 NK-KIR、活化受体 孕期保护性免疫反应增强 孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清 抑制因子,T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化 生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用 T细胞、巨噬细胞,免疫型流产发病机制的研究,关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）,国际上首次发现蜕膜内TCR BV2, 3, 6和7 是 与妊娠最为密切的TCR家族,TCR 5.2 家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态； 国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（Am J Reprod Immunol, Wang, Lin et al, 2005）,自身免疫型RSA的发病机制,与患者体内存在APA (antiphospholipid antibody，抗磷脂抗体) 有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象,抗磷脂抗体综合症（APAS）,APA导致妊娠丢失的确切机理,APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。APA通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。,Robert M, Silver MD ,Branch DW1 Recurrent miscarriage: au -toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol, 1994, 37: 745 7601,APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。,APA导致妊娠丢失的确切机理,Sebire NJ, Fox H, Backos M, et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome - associated early pregnancy failure J 1 Hum Rep rod, 2002Ap r, 17 ( 4 ) :1067 - 711,抗磷脂抗体的治病机制,Robert M, Silver MD ,Branch DW1 Recurrent miscarriage: au -toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol, 1994, 37: 745 7601,Sebire NJ, Fox H, Backos M, et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome - associated early pregnancy failure J 1 Hum Rep rod, 2002Ap r, 17 ( 4 ) :1067 - 711,抗磷脂抗体的成分,LAC (狼疮抗凝因子) ACL（抗心磷脂抗体） APSA （抗磷脂酰丝氨酸抗体） APIA （抗磷脂酰肌醇抗体） APEA （抗磷脂乙醇胺抗体） APAA （抗磷脂酸抗体）,免 疫 型 RSA 的 防 治,肾上腺皮质激素 抗凝治疗 阿司匹林 肝素,免疫型防治预防性用药,检测指标 自身抗体滴度（抗心磷脂抗体） 血凝状态指标（pagT和D二聚体） 肾上腺皮质激素预防性治疗 如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg，于月经21天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。,免疫型防治预防性用药,肝素预防性治疗 未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.4mg/L以下。 阿司匹林预防性治疗 阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。,可选方案： A 用于单纯pag T升高的患者 P 用于单纯自身抗体滴度升高的患者 L 用于单纯D-二聚体升高的患者 A+L 用于pag T和D-二聚体同时升高的患者 A+P 用于pag T和自身抗体滴度同时升高的患者 L+P 用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者 A+L+P 用于pag T、D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,注：A:阿司匹林；L: 低分子肝素；P:肾上腺皮质激素,阿司匹林治疗,低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/d 有血凝状态检测指标（pag T、D-二聚体） 血小板聚集实验控制在35%75%/ml之间。 用药时间从确定妊娠开始到产前3天 副作用低,强 的 松 治 疗,低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg/d。 强的松5mg Bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mg Bid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。 强的松停药方案： 10 mg早，5 mg晚，3天 5 mg早，5 mg晚，3天 5 mg，隔天1次，3天 5 mg 1次天，3天 完全停药 有指征应用：反复检测出现ACL阳性，且高滴度。,低分子肝素治疗：,D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高3周以上，5000u每日，皮下注射。 肝素5000U/天5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.20.4mg/L之间，当 D-二聚体水平低于0.3mg/L即停药 一般治疗方案：从受孕周期第一天开始， *如果肝素和阿司匹林没有使用，97再次流产 *如果当妊娠试验阳性时才使用，75再次流产 *如果按上法使用，86妊娠成功。,同国外治疗比较,免 疫 治 疗,LIT的表现： 第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。 第二次注射部位的反应比第一次轻。 有效维持时间： 通常维持终生 免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性 或不足者再次强化。 80RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠， 60在3个月内妊娠， 15需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰 LIT的副作用：对母胎是安全的 成功率： 综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67 （2478/3701）,治 疗 方 法,主动免疫 使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫： 丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为34X107ML，每24周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗35周期。 小量全血输注法 精浆免疫 静脉输注射入人体白蛋白 CD4+ CD25+ RT,总之，虽然对众多实验的综述显示父系淋巴细胞免疫治疗并非全部有效，但有证据表明，采用新鲜制备的同种异体淋巴细胞进行免疫治疗，对于无抗父性细胞毒免疫和无自身免疫性疾病的原发性RM妇女是有益的 Gcott JR.Immunotherapy for recurrent miscarriageCochrane Review.In:The Cochrane Library,3. Oxford:Update Soford:Update Software,2003. Clark DA, Coulam CB,Daya S,Chaouat G.Unexplained sporadic and recurrent miscarriage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments. Hum Reprod Update 2001;7:501-11,目前生殖中心常规检查项目,女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期激素水平、B超检测卵泡发育、宫腔镜、甲功、抗心磷脂抗体、抗内膜抗体、D二聚体、外周血染色体、叶酸、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、支原体、衣原体 男方：精液常规、精子染色质扩散实验、 染色体,精子染色质扩散实验,精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数的男性不育指标。精子DNA的损伤程度与自然受孕率呈显著负相关。相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。 目前常用的检测精子DNA断裂程度的方法主要有：精子吖啶橙染色、DNA原位变性实验、精子染色质结构分析法、精子染色质扩散试验、TdT间接dUTP缺口末端标记法、彗星试验、精子DNA断裂荧光原位杂交测定法、苯胺蓝染色法、荧光素A3标记法等。,举 例,，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停育2次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2009年3月，未行任何相关检查。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:226pg/ml P：17.8ng/ml，LH:3.58miu/ml。男方精液常规：密度：78106/ml，活力：62，a：30%，b26%，c:6%，d：38%。DFI：42.5%。男方口服叶酸5mg/天V-C0.3mg/天左卡尼汀口服液20ml/天70天后复查DFI：23.8%，该患者于今年5月妊娠，未用保胎治疗，现宫内孕，孕检正常。,雌激素与复发性流产的关系,Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4/CD8比率，逐渐占优势的CD4细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应； Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。,Kumru S,Godekmerdan A,Yilmaz B.Immune effects of surgical menopause and estrogen replacement therapy in per-menopausal womenJ.J Reprod Immunol,2004,63(1):31-38 Hogervorst E,Yaffe k,Richards M,et al,Homone replacement therapy to maintain connitive function in women with dementiaJ.Cochrane Database Syst Rev,2009,(1):CD003799,典 型 病 例,，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.6miu/ml，p：26.94mg/ml，后用黄体酮及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未