脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势.ppt

,多美素 脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势,安阳肿瘤医院 焦智民,1200s,1899,1925,1930s,1985,2001,2012,手术治疗,放射治疗,化学疗法,激素疗法,免疫疗法,靶向药物疗法,基因及免疫 治疗,肿瘤的治疗手段,血液肿瘤治疗的历史,粗放化疗 到 个体化精准治疗,淋巴瘤诊断发展历史剪影,1832,1865,1878,Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死,1898,Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广泛性,1944,Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型,1947,1895,Rntgen 发明了X线,Townsend和Nutt发明了PET-CT,BC治疗方法,化疗是乳腺癌重要的治疗手段,早期疾病：化疗降低复发风险； 晚期疾病：控制肿瘤生长，减轻症状,延长生存期 HER2-阳性乳腺癌：与靶向药物曲妥珠单抗联合, 可以改善HER2- 阳性乳腺癌预后 三阴性乳腺癌：化疗作为主要治疗手段。 ER阳性乳腺癌:内分泌耐药后,EBC化疗方案演变,Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.,BC化疗药物史,急性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 ,蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！,蒽环类化疗药物的研发史,1995年 脂质体阿霉素 PEGylated Liposomal Doxorubicin 缩写：PLD 1990年 伊达比星 Idarubicin 缩写：IDA 1979年 吡柔比星 Pirarubicin 缩写：THP 1975年 表柔比星 Epirubicin 缩写：EPI 1975年 阿柔比星 Aclarubicin 缩写：ACM 1968年 多柔比星 Doxorubicin 缩写：ADM 1963年 柔红霉素 Daunorubicin 缩写：DNR,蒽环类药物作用机制,蒽环类抗肿瘤作用机制: 1，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解，干扰转录过程，阻止mRNA合成； 另外还能抑制DNA聚合酶及拓扑异构酶活性，干扰DNA合成。,A：正常DNA B：蒽环类药物插入DNA使碱基对之间距离增加,2.与细胞膜结合,蒽环类药物其他药理作用,细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。 富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢,3. 脂质过氧化作用产生氧自由基,该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。,心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应,蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。,中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2,蒽环类药物 不良反应,心脏毒性,脱发,药物外渗,骨髓抑制,消化道反应,膀胱局部反应,蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素 心脏毒性呈进行性加重，且不可逆，目前尚无有效救治手段 初期可能无明显症状，但通常在治疗结束510年后表现,脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）,传统蒽环类药物疗效肯定，但心脏毒性严重,急性淋巴细胞白血病患者使用传统蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,图1：心肌纤维化，坏死 图2：心肌细胞空泡化,蒽环类药物心脏毒性机理,铁介导的活性氧簇 (ROS)的产生及促进心肌的氧化应激； 蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤 蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留； 蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤； 心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱； 心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源。,心脏毒性反应的分型,可逆性与否,型,不可逆 剂量依赖性心肌细胞损伤,传统蒽环类药物，5-FU,不可逆,型,药物中断后可逆 缺乏剂量依赖关系和超微结构异常,曲妥珠单抗、贝伐单抗,可逆,Curigliano G,et al.Ann Oncol, 2012, 23 Suppl 7: vii155-66. Suter Tm,et alEur Heart J, 2013, 34(15): 1102-1111,D Cardinale ,et al. Circulation. 2015;131:19811988,急 性,传统蒽环类药物心脏毒性分类,慢 性,蒽环类的药物心脏毒性,迟发性,发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭,发生在化疗的1年内 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后数年 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.,心脏毒性并非蒽环类药物专利,具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！,如何预防蒽环类药物心脏毒性,预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括： 限制累积剂量 改变用药方式及时间 使用药物预防 使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体,2013年蒽环心脏毒性防治指南,伊丽莎白泰勒,皮肤癌，心衰，79岁,1995年FDA批准上市，适应症为卡波氏肉瘤,1999年增加卵巢癌适应症,1,4,2,3,脂质体阿霉素 适应症,2000年乳腺癌适应症在欧洲被批准,2007年增加多发性骨髓瘤适应症,淋巴瘤,多发性骨髓瘤,乳腺癌,DLBCL MF/SS HL 多发性骨髓瘤 卵巢癌 子宫内膜癌 乳腺癌 软组织肉瘤 ,NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症,卵巢癌,子宫内膜癌,多美素说明书,多美素说明书,蒽环类药物的改良,新型蒽环类药物-聚乙二醇脂质体阿霉素,1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用 2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，减少脱发的发生 3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活 4）使阿霉素从载体上缓慢释放 5）改进治疗方案 6）可以透过血脑屏障、血睾屏障,临床肿瘤学杂志2016年12月第21卷第12期. 1121-1128.,多美素 (聚乙二醇脂质体多柔比星),粒径 90 nm,多柔比星,多美素PEG修饰的隐匿脂质体,聚乙二醇（PEG）,磷脂双分子层,阻止血浆蛋白调理素接近脂质体,逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获,1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4） 2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识,粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除 粒径过小： 达不到靶向富集、降低毒副反应的目的,多美素特定粒径提高肿瘤靶向性,细胞间隙2-6nm,细胞间隙200-500nm,多美素肿瘤组织靶向富集,正常血管内皮,肿瘤组织血管内皮,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000),2-8nm,300-500nm,肿瘤组织的EPR效应：脂质体不能通过正常组织的血管间隙，却可以通过肿瘤组织的血管间隙。,静脉注射90min后，聚乙二醇脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000),注射后90min,未注射脂质体阿霉素,刚注射脂质体阿霉素,聚乙二醇脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向富集,组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少,多美素在组织中的分布情况,多柔比星脂质体其他不良反应更低,Annals of Oncology 15: 440449, 2004,脂质体阿霉素显著改善其它不良反应-脱发,47%的女性患者认为脱发是她们化疗中所经历的最难以忍受的痛苦，8%的女性因为脱发拒绝化疗 失去头发会引起身体外表和自尊心的改变。而身体外表的改变又将影响人际关系和社会交往。还可引起抑郁、丧失自信心和产生羞辱感。,54%,7%,OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,Williams J et al.Oncol Nurs Forum 1999,26 (9). 14631648,患者照片 （乳腺癌化疗五周后）,PLD 不容易进入心脏组织 ！,随着累积剂量的增加，脂质体阿霉素治疗组LVEF下降平均值仅为2%-3% 当累积剂量达到或者超过450 mg/m2时，阿霉素治疗组的LVEF下降的平均百分数是脂质体阿霉素治疗组的7倍（-17.2% vs. -2.3%） 脂质体阿霉素组较阿霉素组，患者心脏事件发生风险显著降低,Ann Oncol.2004;15:440-449,PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物,Gabizon et al. Cancer Res. 1994;54:987-992.,PEG修饰的脂质体可逃避免疫系统， 延长循环时间,到达肿瘤组织前持续包裹在脂质体内， 保持药物稳定性,新型蒽环类药物聚乙二醇脂质体阿霉素,Journal of Controlled Release， Volume 172, Issue 1, 28 November 2013, Pages 128-136,聚乙二醇化脂质体阿霉素淋巴组织亲和性,30小时后，脂质体阿霉素在淋巴结中的浓度是游离药物的14倍,热原：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质,热原反应,冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克 。,尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应，因此严格控制热原显得尤为关键。,多美素最高热原控制标准，临床使用最安全,多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全。,输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院,淋巴瘤,多发性骨髓瘤,乳腺癌,DLBCL MF/SS HL 多发性骨髓瘤 卵巢癌 子宫内膜癌 乳腺癌 软组织肉瘤 ,NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症,卵巢癌,子宫内膜癌,卵巢癌标准化疗方案的发展集中于PLD,自2009年以来，NCCN指南推荐的卵巢癌化疗方案不断更新，更新的重点集中在脂质体阿霉素。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,卵巢癌一线化疗方案（2017NCCN）,（2017）NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌,2017年NCCN指南初始治疗方案重要更新（新增）： 卡铂 AUC5 + 脂质体阿霉素30mg/ 每4周1次，共6疗程,理想减瘤术的IV期患者,（2018）NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌,卵巢癌一线化疗方案（2018NCCN）,！,2A,2A,2A,2A,2A,2A,2A,2018年NCCN指南新增I期上皮癌初始化疗方案： 卡铂 AUC5 + 脂质体阿霉素30mg/ ，每4周1次，3-6疗程； 既往所有证据级别的化疗方案全部统一，PLD与紫杉醇地位趋同； 化疗方案更强调以铂为基础,卵巢癌一线化疗方案（2018NCCN）,Gynecol Oncol. 2011 December ; 123(3): 486491.,回顾性队列研究：BRCA突变组23例，缓解率为56.5%；对照组41例，缓解率为19.5%，p=0.004。BRCA突变组对比对照组，PFS有改善趋势（27.1周VS17周），OS有显著性差异（89.1周VS48.3周）。,PLD显著改善BRCA突变的复发EOC的PFS和OS,多美素 在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤临床应用中的剂量推荐： PLD剂量：联合方案30-40mg/m2，单药方案40-50mg/m2,举例：身高170厘米,体重70公斤,他的体表面积0.0061*170+0.124*701.905m2 按照单药方案40mg/m2，则该患者需要40*1.905=76.2mg=4支10ml:20mg,中国人适用的通式为 S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099（S示体表面积，单位：m2；H示身高，单位：cm；W 示体重，单位：kg）,多美素使用注意事项,应采用250ml 5%葡萄糖注射液稀释,静脉滴注时间应超过30分钟,在开始滴注的510分钟内，应保持滴速在 0.3mg