雌激素在妇科内分泌零临床上的应用.ppt

1,雌激素在妇科内分泌 临床上的应用,2,主要内容,功能失调性子宫出血 围绝经期性激素治疗 其他,3,正常月经的发生,在大脑,HPO轴的调控下 卵巢内卵泡发育 卵泡期分泌雌激素作用于子宫内膜 增殖期变化 排卵后形成黄体,分泌雌,孕激素 内膜成熟转化为分泌期 若卵子未受精,黄体萎缩,雌,孕激素水平 下降内膜失去支持而脱落,表现为月经,4,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,育龄期,5,正常月经的自限机制,在性成熟期，正常卵巢周期，通过有序的雌、孕激素分泌（量、时间）影响子宫内膜，控制月经的周期现象,6,特点,完整的内膜经历生长，分化和萎缩的过程 内膜各部位变化同步 与卵巢内卵泡的生长、发育，黄体的形成和退化及其雌、孕激素的内分泌活动同步 引起月经出现的变化环节与导致月经结束的环节关联。 血管收缩内膜缺血、出血开始内膜塌陷，表面形成凝血因子。 下周期的雌激素修复内膜月经结束。,7,特点,内膜改变： 整体性，有序性，同步性 周期性 正常月经出血有自限性 周而复始,8,青春期HPO轴功能特点,初潮标志 HPO 各部位之间已建立了功能联系，但未成熟 下丘脑对性激素负反馈机制敏感性进一步降低 LH脉冲式分泌逐渐建立 正反馈机制逐渐成熟 HPO轴在人群中普遍成熟并稳定约需要5年以上时间,9,HPO轴始建特点,HPO轴复杂而精密的调节关系并不稳定,易受各种内外环境的影响而发生功能失调 部分少女出现功血,10,绝经过渡期HPO轴衰退过程,约绝经前10年,卵巢功能即出现 衰退征象 第一阶段:E相对过多 第二阶段:E波动 第三阶段:E低水平 HPO轴系的衰退 正反馈首先失调 失去负反馈,11,HPO轴的衰退,黄体功能不足的周期逐渐增多 无排卵周期逐渐增多 月经改变，部分人出现无排卵月经或者功血 卵泡耗竭而绝经 平均经历约4年,12,功能失调性子宫出血 定义,中枢下丘脑垂体卵巢轴（ HPO）系神经内分泌失调 卵巢局部调控异常 子宫局部调控异常 而发生的一类子宫异常出血,13,分类,无排卵型功血 (80%,主要发生于青春期与绝经过渡期，少数在育龄期) 有排卵型功血 (主要发生于生育期),14,无排卵型功血发病的 主要原因,青春期功血：未建立正反馈 绝经过渡期功血：卵泡对促性腺 激素敏感性降低,15,无排卵功血的出血机制,单一雌激素作用下的内膜失去了上述正常改变 内膜生长脱落无规律性 血管舒缩功能失调 出血、止血、凝血和纤溶系统失调 前列腺素的代谢失调 合并炎症等其它因素,16,突破性 撤退性,出血表现形式,17,子宫异常出血的表现 无排卵型,周期：规律（无排卵月经） 不规律：长短不一 可有出血前长期闭经 出血期：长短不一，有时可长达数月 血量：多少不定，有时伴有大血块 伴随症状：如继发缺铁性贫血（血色素可低至30-40g/L），可伴有头晕、乏力、心悸、失眠等 长期及过多的雌激素影响：盆腔充血，导致下腹坠胀，面部或四肢浮肿，乳房涨痛，情绪波动，烦躁、多梦、失眠等,18,子宫异常出血的表现 有排卵型,排卵型月经过多 经前出血 经后出血 排卵期出血,19,功能失调性子宫出血的诊断 和鉴别诊断(1),无盆腔器官器质性病变,基础体温(BBT)单相,20,正常典型双相基础曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36, , ,21,单相型基础曲线无排卵,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,22,黄体不健的基础体温曲线 经前出血, , ,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,23,黄体萎缩不全的基础体温曲线 经后出血,诊刮（月经第5日诊刮）,24,排卵期出血的基础体温曲线, , , ,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,25,卵泡期短的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27, , ,26,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,卵泡期长的基础体温曲线,27, , ,黄体不健全的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,卵泡期也长，月经规律,28,青春期功血的鉴别诊断（2）,血液病 与妊娠有关的出血 生殖器炎症 肿瘤 因用药不当引起的出血 其它疾病引起HPO轴的改变或雌激素代谢失调,29,绝经过渡期功血的鉴别诊断（3）,恶性肿瘤 良性盆腔疾病 妊娠及其合并症 生殖器官炎症 医源性异常子宫出血 其它全身性疾病 血液系统疾病,30,有排卵型功血的鉴别诊断（4）,盆腔器官器质性病变: 如子宫肌瘤，子宫内膜息肉，子宫内膜异位症，子宫肌腺病 盆腔慢性炎症：如子宫内膜炎 宫内节育器等,31,无排卵功血的处理 青春期功血,止血：内膜生长法：雌激素 内膜脱落法：孕激素（+雄激素） 调整周期：周期性孕激素 雌孕激素周期序贯联合 短效口服避孕药 诱导排卵，促进轴系功能成熟： 孕激素，抗雌激素,32,无排卵功血的处理 绝经过渡期功血,*止血： 内膜脱落法：孕激素（+雄激素） 刮宫止血,取得内膜进行病理检查 内膜萎缩法：孕激素 *调整周期： 周期性孕激素（+雄激素） 雌孕激素周期序贯联合,33,无排卵功血的处理育龄期,*止血： 内膜生长法：雌激素 内膜脱落法：孕激素（+雄激素） 刮宫止血 同时取得内膜进行病理检查 *调整周期：同前 *促进排卵：用于要求生育者,34,以性激素疗法为主,单雌激素 雌、孕激素周期序贯疗法 雌、孕激素连续序贯疗法 单孕激素 口服短效避孕药,功血的治疗,35,常用雌激素制剂,36,常用雌激素制剂,37,.,雌激素在体内的代谢 结合型：无生物活性（SHBG） 游离型：具有生物活性 肝脏代谢，肾脏排泄 对天然雌激素肝脏工作负担较小,38,天然雌激素的雌激素活性 雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3) E2 活性最强 E1 / E2 = 1/10 E3 /E2 = 1/100 E1 和 E2在 体内可互相转换 E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物,39,雌二醇,CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸,=,O,天然雌激素 vs. 戊酸雌二醇,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,18,A,B,C,D,动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子,40,戊酸雌二醇的原料,谷固醇，胆固醇； 来源于大豆的加工 薯蓣皂苷元； 来源于大豆和薯蓣,Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8(1994)101-107,41,戊酸雌二醇的代谢过程,+,E2V,+,42,戊酸雌二醇与微粉化雌二醇 药代的比较,600,400,500,300,200,100,2h,4h,6h,8h,绝经前生理雌二醇水平,雌二醇血浆浓度比较 (补佳乐 vs 微粉化雌二醇),酯化雌二醇2mg(补佳乐) 微粉化雌二醇2mg,Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8 (1994)101-107,43,药代动力学,第一血浆高峰时：0.5 - 3小时 第二血浆高峰时：6 - 8小时 半衰期：约27个小时 生物利用度：3%,44,无排卵型功血的处理 雌激素内膜生长法,原理 雌激素使子宫内膜生长 修复内膜而止血 用于严重贫血，待血色素上升，仍需黄体酮撤退止血,45,无排卵型功血的处理 雌激素内膜生长法,以补佳乐 为例：4-6mg每8小时口服一次 血止3天后减量，每3天减1/3量直至维持量 1mg 同时补铁以纠正贫血 当血红蛋白提高至9g/dl以上可使用黄体酮 撤退,1mg Bid 3天,46,无排卵型功血的处理 孕激素内膜脱落法,原理 用孕激素使增殖期或增生过长的子宫内膜转变为分泌期 停药后子宫内膜按预定时期脱落（药物性刮宫）而达到止血,47,无排卵型功血的处理 内膜脱落法（药物刮宫法),适用就诊时血色素高于8g的患者 方法： 黄体酮：20-40mg/日，肌注共37天，停药 后撤退血如月经量，23天量多，7- 10天血止 其它孕激素：妇康，妇宁，安宫黄体酮 注意： 黄体酮并非止血药,要按周期使用 撤退出血量可能较多,48,无排卵型功血的处理 调整周期,周期性孕激素 雌孕激素周期序贯联合 戊酸雌二醇 1-2mg/日，21-28天 MPA 4-6 /日,末10-12天 克龄蒙 口服短效避孕药 如达英等,49,卵泡期用药： 戊酸雌二醇 1-2mg qd,用于子宫内膜修复不良 的经后出血,50,补充小剂量雌激素可能有效 戊酸雌二醇：由卵泡期开始补充 雌激素,排卵期出血的处理 -补充小剂量雌激素,51,围绝经期性激素治疗 （HT）,52,月 经 紊 乱,骨质疏松症,泌尿生殖道及皮肤萎缩,血脂改变,40岁,50岁末经,绝经后,55岁以后,血管舒缩症状,绝经过渡期,围绝经期,53,HT用于缓解潮热,出汗,中重度潮热,建议药物治疗 缓解有效性:90% 潮热是HT是首选适应症,口服,经皮和不同HT配伍方案疗效相当,但阴道局部用药无明显疗效 OC使用的提醒： 适用于50岁以前的不吸烟妇女，早卵泡期FSH小于40IU/L 即使是最低剂量的OC，生物效应也远高于HT，必须考虑到长时间OC对凝血功能，血脂的不良影响 部分病人停药后,症状有不同程度反复,Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms; Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 1133 Cool comfort Managing Menopause; 2001: 2426,54,HT用于缓解潮热,出汗 雌激素剂量,疗效和起效时间与E剂量相关 标准剂量雌激素疗效优于低剂量者 标准剂量的E，若加入不同孕激素，不影响E的疗效 注意血栓副作用 可能刺激乳腺,Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms; Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 1133,55,心悸,发病率在40%左右 容易与心脏病混淆 围绝经期心悸多伴随潮热，静息，定时发作者多 心悸伴随窦性心动过速，血压波动 绝经后妇女心脏病发病显著上升,56,睡眠障碍,是围绝经期的突出症状 发生率高于50%，为育龄期的2倍 严重睡眠障碍发生率为1015% 表现：入睡困难;睡眠中断易醒;睡眠呼吸暂停（SAS） 危害：导致焦虑，抑郁等精神神经症状;工作效率降低,57,睡眠障碍,原因： 雌激素低落 松果体素分泌紊乱 体温调节中枢功能紊乱 HT治疗： 有效改善与潮热，夜汗相关的睡眠障碍 建议晚间使用HT，以利用其镇静作用,58,骨质疏松及相关症状,HT 控制骨快速丢失 预防绝经后骨质疏松症,59,绝经后尿失禁,尿失禁; 既往多数非对照研究文献认为，HT可改善50%的张力性尿失禁症状 可能对急迫性尿失禁更为有效 反复下尿路感染 下尿路刺激综合征,60,绝经后生殖道萎缩及治疗,阴道干涩，痛痒，性交痛是常见症状 局部，经皮肤，口服HT同样有效 剂量越大，起效越快，但必须注意其全身作用，尤其是对子宫内膜的刺激 HT效果优于单纯润滑剂 适宜剂量和疗程有待循证实验结果个体化,61,HT方案,有子宫者 雌孕激素周期序贯联合法 雌孕激素周期连续联合法 10-14天/日 孕激素周期性应用 10-14天/日 无子宫者 单用雌激素,62,绝经过渡期的序贯治疗：克龄蒙,雌激素 2mg： 戊酸雌二醇（E2V）- 迅速起效,孕激素 1mg： 醋酸环丙孕酮(CPA) 唯一的强抗雄激素活性的孕激素 保护子宫内膜 改善皮肤质量,63,克龄蒙的临床疗效 - 良好的周期控制,月经的不规则使女性对 HRT的耐受性差 克龄蒙为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期,0,10,20,30,40,50,60,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,点滴出血,点滴出血和突破性出血,突破性出血,克龄蒙治疗：,点滴出血率和突破出血率低,%,出血病人百分率,（,n=585,）,Reference:Schering data on file . Clinical studies 83001,83121,84147.,64,克龄蒙 足够剂量的雌激素 对围绝经期症状的疗效,65,克龄蒙的临床疗效 -戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,对E 2V和CPA 三种剂量搭配进行研究 A 组： E 2V 2mg/日21+ CPA 1mg 日10 （克龄蒙） B 组： E 2V 1mg/日21+ CPA 0.5mg/日10 C 组： E 2V 2mg/日21+ CPA 2mg /日10 随机 、双盲对照研究，用药4个周期,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,66,克龄蒙的临床疗效 -戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论 三种剂量搭配均对缓解绝经期症状有效 以 A 组（克龄蒙）效果最佳，P0.001 B 组中有不规则出血发生 三组均未出现明显副作用,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,67,克龄蒙的临床疗效 -戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论 对 A 组（克龄蒙）的子宫内膜 进行检查 萎缩型 10 % 分泌型 45 % 不规则分泌 45 % 克龄蒙对子宫内膜有良好的保护作用,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,68,克龄蒙快速消除更年期症状,Schneider HPG, Schmidt-Golbwitzer K., Editors: Schnader HPG,Gemazzani AR Berlin De Gruyter (1992) 17-28,更舒适,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,% 潮热,月,3,6,9,12,在为期一年 (n=293)的多中心研究中病人潮热的百分率,60,50,40,30,20,10,月,3,6,9,12,在为期一年(n=293)的多中心研究中 病人失眠的百分率,改善睡眠,% 失眠,69,Pharma Research Report 7927 (Data on file at Schering AG),更满足,% 生殖道萎缩,20,15,10,5,3,6,9,12,月,在为期一年 (n=679)的多中心研究 病人生殖道萎缩的百分率,25,克龄蒙快速消除更年期症状,性欲改善,35,30,25,20,15,10,5,0,3,6,9,12,% 性欲降低 的妇女,在为期一年(n=679)的多中心研究中性欲降低病人减少的百分比。,70,克龄蒙 足够剂量的雌激素 对骨质疏松的作用,71,克龄蒙的临床疗效 - 预防骨质疏松症,0,10,20,30,25,35,45,55,65,75,85,骨折的发生率（1000妇女年）,髋骨,腕骨,雌激素水平下降和年龄增加导致骨折的危险性上升,髋骨和腕骨的骨折发生率 随年龄的增加而上升,Reference:Cummings S.R., In: Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco, Radiology Research and Education Foundation 7-12,72,克龄蒙的临床疗效 - 预防骨质疏松症,保存骨含量，降低骨折的发生率,全身骨含量测定,Reference:Cummings S.R., In: Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco, Radiology Research and Education Foundation 7-12,96,98,100,0,6,12,18,24,% 骨密度,Climen,安慰剂组,73,克龄蒙的临床疗效 - 预防骨质疏松症,克龄蒙能阻止身体各部分骨质的丢失 降低骨折的危险性,Climen组 安慰剂组,Reference:Riis B.: Cyproterone acetate, an alternative gestagen in postmenopausal estrogen/gestagen therapy. Clin Endocrinology 1987; 26:327-334,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂近端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂远端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,椎骨,%,骨密度,74,克龄蒙 CPA对体重和皮肤的影响,75,克龄蒙的临床疗效 - 保持稳定的体重,绝经过渡期女性体重的改变,Reference: P.Monteleone, “Cosmetic issues related to hormone replacement therapy:skin, hair and body composition,12,27,42,非脂肪组织,脂肪组织,总的身体重量（kg）,绝经前,围绝经期,绝经后,32,36,40,脂肪（%）,76,from: Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Piaggesi L, De Simone L, Orlandi R, Genazzani AR. Body weight, body fat distribution, and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol metab 82: 414-417, 1997.,全身 % 脂肪块,躯干 % 脂肪块,用钙（对照组，n=12）或克龄蒙（HRT，n=15) 治疗不同部位脂肪分布比例 (mean se) *P 0.01; *, P 0.005 (与相应的基础值相比）,0,观察月份,12,*,*,腿 %脂肪块,臂 %脂肪块,0,12,*,*,*,*,克龄蒙的临床疗效 - 保持稳定的体重,克龄蒙使脂肪呈女性化分布,77,Pharma Research Report 7927 (Data on file at Schering AG),10,5,10,5,%,%,3,6,9,12,周期,6,9,12,周期,减少油脂,清除痤疮,12个月治疗后病人主诉减少百分率,克龄蒙 (n=72),E2/E3/NETA (n=78),3,克龄蒙的临床疗效 - 提供美丽、光洁的皮肤,改善雄激素相关的皮肤不适,78,总结,克龄蒙： 为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期 快速缓解围绝经期症状 预防骨质疏松症 保持稳定的体重，并使脂肪呈女性化分布 改善皮肤质量,79,绝经后激素治疗： 有子宫者： 序贯法( 年轻患者要求月经来潮者 ): 戊酸雌二醇 12mg qd 后1014天孕激素 周期联合法(子宫内膜较厚,要求月经来潮者): 戊酸雌二醇 12m