帕金森病诊断与治疗指南.ppt

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊疗与研究中心,帕金森病诊断与治疗策略,陈生弟,帕金森病的神经病理, 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy） 小体。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等),生化病理, 瑞典Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学-生理学奖的三人得主之一。 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,基因突变 炎性/免疫反应 环境毒素 氧化应激 线粒体功能障碍 蛋白降解功能障碍 年龄老化 兴奋性氨基酸 ,发病机制尚未明确,帕金森病,帕金森病发病机制,帕金森病的临床特征,运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,非运动症状: 精神症状： 抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 自主神经症状： 便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎。 感觉障碍： 麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,帕金森病的分类,原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病 继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、 肿瘤性和其他继发病因 遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和脊 髓小脑变性等 多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体 黑质变性 、皮质基底节变性等,帕金森病的症状学分类,震颤型： 震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻， 病程进展相对较慢 强直/少动型： 肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如 姿势不稳和步态困难型(PIGD)： 年龄偏大，易并发认知功能障碍， 病程进展相对较快,帕金森病的UK脑库诊断标准,UK Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步骤：帕金森症状的诊断,运动减少： 随意运动在始动时缓慢， 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成）,步骤：帕金森病的排除标准,反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解,步骤：帕金森病的排除标准(续),发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+） CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性,步骤：帕金森病的支持性标准,确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）,帕金森病的鉴别诊断,1. 继发性帕金森综合征： 1.1 药物性帕金森综合征： 临床表现难以区别 症状多为两侧对称 病史中有服用抗精神病药物史 可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现 暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失,帕金森病的鉴别诊断,1.2 血管性帕金森综合征： 由纹状体中微血管堵塞引起 临床上步态障碍明显、震颤较少见 常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等） 起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。 左旋多巴制剂一般无效,帕金森病的鉴别诊断,1.3 脑炎后帕金森综合征： 可发生于任何年龄，常见于40岁前人群 起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史 震颤等症状的发展快于一般的帕金森病 常见动眼危象，流涎等 1.4 外伤性帕金森综合征： 有无外伤等病史可加以鉴别,帕金森病的鉴别诊断,2. 帕金森叠加综合征 较少或不出现震颤 步态异常出现较早 对左旋多巴治疗不敏感,帕金森病的鉴别诊断,2.1 进行性核上性麻痹 临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征 震颤（ 10-15%） 早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒 颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍 眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期 L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良 无肌张力障碍，无肌阵挛,帕金森病的鉴别诊断,2.2 Shy-Drager 综合征(原发性体位性低血压) 帕金森症状，但对L-dopa反应不佳 有体位性低血压 自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩 小脑、锥体束症状 5年内发展迅速，发病症状对称,帕金森病的鉴别诊断,2.3 纹状体黑质变性 临床表现与帕金森病难以鉴别 鉴别主要靠病理诊断 左旋多巴疗效差,帕金森病的鉴别诊断,2.4 皮质基底节变性 不对称 (经典) 强直- 运动不能 ，L-dopa无效 肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛 肢体忽略，失用，皮层感觉障碍 认知障碍 上视麻痹 无自主神经功能紊乱,帕金森病的鉴别诊断,2.5 弥漫性Lewy体病 痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆 早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄 波动性认知障碍，觉醒和注意力变化 对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍,帕金森病的鉴别诊断,3. 遗传变性性帕金森综合征 3.1 橄榄桥小脑萎缩 除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状 影像学检查多有特征性改变 血谷氨酸脱氢酶活性降低 3.2 其他： 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。, 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85%左右 如何提高临床诊断正确率 ？,帕金森病的诊断正确性,帕金森病的神经显像诊断, 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像,帕金森病治疗策略,Goals of Therapy in Parkinsons disease,Neuroprotection: Delay or prevent disease worsening Symptomatic therapy: Stop/decrease symptoms of disease Prevention: Current: Avoid of minimize side effects of treatments Future?: Prevent disease,When Should Treatment Be Started in PD?,1st Goal of treatment: Neuroprotection BUT no known neuroprotective agent 2nd Goal of treatment: Motor benefit BUT not needed if quality of life not impaired 3rd Goal of treatment: Prevention of side effects BUT all symptomatic treatments have risk of side effects,When Should Treatment Be Started in PD?,Reasons for starting symptomatic therapy: Impairment in ambulation Impairment in activities of daily living Impairment in occupational status,帕金森病的治疗,药物治疗：西药、中药 手术治疗：毁损术、刺激术 神经重塑：基因治疗、干细胞移植 康复、心理治疗,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗: Madopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole，森福罗) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone Stalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg + Entacapone 200mg Stalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mg,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline） Zydis Selegiline Rasagiline,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline） 用量：2.55mg，每日二次（早、中午） 副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次） 根据需要再增至5mg,神经保护治疗,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证） （1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑） 谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂 （3）钙通道阻滞剂 （4）促线粒体生物能转换剂 肌酸 辅酶Q10 银杏制剂 烟碱 肉毒碱,维生素E,一项规模达800例、历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效。,神经保护治疗,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂 （3）钙通道阻滞剂 （4）促线粒体生物能转换剂 肌酸 辅酶Q10 银杏制剂 烟碱 肉毒碱,神经保护治疗,（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂） （6）类固醇 雌激素 （7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）,神经保护治疗,（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植 猪胎脑黑质细胞移植 （9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂 （10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期治疗,左旋多巴用药原则 剂量滴定 细水长流 不求全效 最小剂量达到满意效果,早期治疗,左旋多巴 常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量） 饭前1小时或饭后1个半小时服用 急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用 运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,早期治疗,复方左旋多巴制剂 美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴 息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴 常用剂型有标准片和控释片,早期治疗,左旋多巴各种剂型的应用,早期治疗,复方左旋多巴 美多芭标准片（50/200） 起效快、半衰期短 从1/4片开始 渐增至最低有效剂量 通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200） 相对药效时间较长 多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,早期治疗,DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,早期治疗,DA受体激动剂 适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物 溴隐亭 培高利特（协良行） 吡贝地尔缓释剂（泰舒达） 二氢麦角隐亭（克瑞帕） 普拉克索（森福罗）,DA受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量,DA受体激动剂剂量转换（mg）,早期治疗,DA受体激动剂 急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化 雷诺现象 突发睡眠发作 限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,早期治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,单纯左旋多巴治疗,正常,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,持续性DA受体刺激,早期治疗,早期治疗,复方左旋多巴COMT抑制剂 症状波动的PD患者 增加“开期” 减少“关期” 对稳定的PD患者 进一步改善症状 预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体DA能刺激,早期治疗,恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar) 需与左旋多巴合用 单用无效 每次给药100-200 mg 主要副作用运动障碍 降低左旋多巴剂量可避免,早期治疗,Stalevo 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂 极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式,早期治疗,其他对症治疗药物 抗胆碱能药 安坦 东莨菪碱 开马君 苯甲托品 金刚烷胺,腺苷A2A受体拮抗剂,双盲、安慰剂对照，观察时间为6周，所有患者头两周均 给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW- 6002胶囊。 15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄6312岁， 平均病程8.16.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短 时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。 所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。 于第2、4、6周进行疗效评定。,结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW- 6002 40mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng/mL和66854ng/mL。 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓 度（40mg时为34324ng/mL，80mg时为725 65ng/mL）。,唑尼沙胺（Zonisamide）,抗癫痫药 增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放 1例癫痫伴PD患者应用有效 9例开放性观察，50-200mg/日治疗12周 观察指标：UPDRS(,), Yahr, off time,运动波动 关期显著，开期改善，但无统计学差异,早期治疗,安坦（Artane） 适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects） PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,早期治疗,金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限） 可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应,早期治疗,晚期治疗,晚期PD的各种表现 （1）运动并发症 症状波动 运动障碍 （2）神经精神障碍 （3）自主神经功能紊乱 （4）摔跤 （5）睡眠障碍,运动并发症治疗,剂末现象 左旋多巴与DA受体激动剂合用 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 改用控释片（剂量增加20%30% ） 减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 严重“关期”皮下注射阿朴吗啡（Apomorphine） 手术治疗,运动并发症治疗,延迟“开”或无“开”反应 加用COMT抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍） 空腹服用、减少蛋白摄入 提前半小时服用吗丁啉或西沙必利,运动并发症治疗,不可预测的“关期”发作 处理原则基本同剂末现象,运动并发症治疗,冻结 大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助 抗焦虑治疗,运动并发症治疗,症状波动 处理原则,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,异动症 处理原则,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用DR激动剂,复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂,改用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂 加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应,运动并发症治疗,双向异动症 增加左旋多巴的服药次数或剂量 (发病之初可能有效 ） 最好停用控释片 左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症） 手术治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂 起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂 左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,运动并发症治疗,药物治疗无效时可考虑手术治疗,运动并发症治疗,手术方法与治疗目标 （1）损毁术 丘脑切开 主要治疗震颤 苍白球切开 对震颤、强直、运动不能、步态异常、 姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效 丘脑底核切开 同苍白球切开术,运动并发症治疗,（2）深部高频脑刺激 丘脑DBS 同丘脑切开术 苍白球内侧部DBS 同苍白球切开术 丘脑底核DBS 同苍白球切开术 （3）移植 人胎脑黑质移植 猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF） 干细胞,不同手术的优缺点,+ 轻度改善；+ 中度改善；+ 显著改善 *双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大,其它症状的治疗,神经精神症状 依次减少或停用 抗胆碱能药 金刚烷胺 司来吉兰 DA受体激动剂,其它症状的治疗,认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等 回顾用药史，停用不必要的药物 如有可