2018ASCO晚期乳腺癌治疗进展.ppt

ASCO晚期乳腺癌治疗进展 内分泌及化疗篇,中山大学肿瘤防治中心内科 史艳侠 2018-9-2,内容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP） VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC） BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs 1000： Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果 Abs 1002：Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,内容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP） VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC） BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs 1000： Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果 Abs 1002：Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,不同激酶活性的选择性CDK4/6抑制剂,礼来,辉瑞,诺华,Gelbert LM, et al. Invest New Drugs. 2014;32:825-837. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427-1438. Kim S, et al. AACR-NCI-EORTC 2013. Abstract PR02.,CDK4/6抑制剂研究历程,6,1L or 2L HR+，HER2- mBC Ribociclib+ fulvestrant,MONALEESA-3,2018,Other trials ongoing,CDK4/6抑制剂ASCO发布两项重要数据,12.8m-20.5m,0.59,MONARCH3 JCO 2017,NSAI,Abemaciclib,14.7m 28.2m,0.54,Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果,Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen K. L. Chia, Seock-Ah Im, Peter A. Fasching, Michelino DeLaurentiis, Katarina Petrakova, Giulia Valeria Bianchi, Francisco J. Esteva, Miguel Martin, Xavier Pivot, Gena Vidam, Yingbo Wang 1000,MONALEESA-3：III期安慰剂对照的Ribociclib联合氟维司群的研究,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,绝经HR+/HER2-的晚期乳腺癌（ABC） 没有经过治疗或者1线的内分泌治疗 N=726,Ribociclib（600mg/天口服；治疗3周停1周）+氟维司群（500mg）* N=484,安慰剂+氟维司群（500mg）* N=242,随机2:1,首要研究终点： PFS（当地评估根据RECIST1.1） 次要研究终点： OS ORR CBR 至缓解时间（TTR） 缓解持续时间（DOR） ECOG PS的明确的恶化时间 病人报告结果 安全性 药代动力学,分层因素： 是否有肝肺转移； 先前是否有内分泌治疗,肿瘤的评估在前18个月每8周一次，之后每12周一次； 初步的分析计划是在发生364个PFS事件之后 95的可信区间检测到33的风险减少（HR 0.67）与单侧= 2.5，相当于增加中位PFS到13.4月（中位PFS在安慰剂组为9个月），样本大小为660个病人,先前内分泌治疗状态标准,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,首要研究终点：PFS（研究者评估）,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,PFS亚组分析,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,根据先前内分泌治疗状态的PFS,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,次要研究终点：ORR和CBR,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,在所有患者中CBR在Ribociclib+氟维司群组为70.2%，安慰剂+氟维司群组为62.8%（P=0.020） 在有可测量病灶的患者中CBR在Ribociclib+氟维司群组为69.4%，安慰剂+氟维司群组为59.7%（P=0.015）,血液学毒性（无论研究治疗关系）,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,发热性中性粒细胞减少症发生在Ribociclib+氟维司群组的5例患者（1%）中，安慰剂组没有发生,非血液学毒性,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,基线后QTcF480ms,基于ECG数据，发生在Ribociclib+氟维司群组的27例（5.6%）患者中， 安慰剂+氟维司群组发生6例（2.5%） 3/4级的ALT/AST升高发生在Ribociclib+氟维司群组的32例（6.6%）/9例（1.9%），安慰剂+氟维司群组的23例（4.8%）/6例（1.2%）患者中 两例患者在Ribociclib+氟维司群组发生确定的Hys；AST,ALT和TBIL水平在Ribociclib停药后都恢复正常,结论,病人接受Ribociclib+氟维司群治疗对比安慰剂+氟维司群有统计学上显著的和有临床意义的PFS的提高； HR：0.593；P=0.00000041；对比安慰剂疾病复发风险减少41% Ribociclib治疗的获益与亚组患者一致 一线Ribociclib +氟维司群治疗观察到PFS的延长（HR：0.577；95%CI：0.415-0.802） 在接受二线治疗的患者中也可以观察到同样的PFS的获益（HR：0.565；95%CI：0.428-0.744） Ribociclib+氟维司群治疗证实安全性可控，与之前的III期研究一致 Ribociclib+氟维司群可能可以成为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的一线和二线的治疗选择 这是第一项CDK4/6抑制剂联合氟维司群在未经治疗的晚期乳腺癌和完成12个月新辅助/辅助内分泌治疗的乳腺癌患者中显示出疗效的研究,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,Patrick Neven, Hope S. Rugo, Sara M. Tolaney, Hiroji Iwata, Masakazu Toi, Matthew P. Goetz, Peter A. Kaufman, Susana Barriga, Yong Lin, George W. 1002,1. Altucci L et al. Oncogene 1996;12(11):2315-24 2. Meyerson M et al. Mol Cell Biol 1994;14(3):2077-86 3. Torres-Guzmn R et al. Oncotarget 2017;8(41):69493-507 4. Gelbert et al. Invest New Drugs 2014;32(5):825-37,5. Dickler MN et al. Clin Cancer Res 2017;23(17):5218-24 6. Sledge GW, Jr., et al. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-84 7. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2017; 35(32):3638-46,CDK4/6抑制剂治疗HR+乳腺癌,在HR +乳腺癌中，雌激素刺激细胞周期蛋白D1表达并激活CDK4和6以及随后的细胞周期进程1, 2 Abemaciclib是CDK46选择性抑制剂，每天两次，连续给药； 用Abemaciclib持续抑制CDK4和6导致持续的细胞周期停滞和随后的衰老或细胞凋亡3， 然而，短期抑制导致可逆的反弹效应4 Abemaciclib在HR +，HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中显示出单药治疗（MONARCH 1） 5和联合氟维司群MONARCH 2 6或NSAI MONARCH 3 7的疗效和耐受性 在这里，我们报道MONARCH2研究中前/围绝经期女性的疗效和安全性数据,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Abemaciclib作为单药治疗的MONARCH 1研究,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Sept 2006: 51yrs WE ALND : pILA pT2N1a (1/14) Adj CT with 3x FEC-1003x Taxotere 100mg/m Adjuvant RT and 5yrs Anastrozole 06-2012: Bone Met Exemestane 01-2014: PD Bone Tamoxifen 05-2014: PD Liver, lung Taxol qw 09-2014: PD Liver, pleura, lung Abemaciclib mono 06-2017: PD Liver Fulvestrant 10-2017: PD Liver, lung Exemestane Everolimus 01-2018: PD: Liver, pleura, lung Carbo - Gemcitabine 04-2018: PD Capecitabine,PR持续时间PFS时间为33个月,MONARCH 2实验设计：,统计设计: 假设真实的HR为0.703，90%的效力检测出单侧为0.025%需要378个事件 病人在19个国家的142个研究中心入组,a 年龄60岁，并有自然月经出血。 患者需要接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂 b 在所有新进和持续的患者中，通过协议修订减少剂量，其中178名患者入组后，从200mg减少到150mg BID c 每个患者给予氟维司群,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Cardoso F et al. Breast. 2017;31:244-59 Cardoso F et al. Ann Oncol. 2017;28:16-33,Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; ET, endocrine therapy; PgR, progesterone receptor a2 patients in the abemaciclib arm and 1 patient in the placebo arm received no prior ET bpatients whose disease relapsed 2 years while receiving (neo)adjuvant ET or progressed 6 months of receiving ET for ABC (Cardoso F, et al. Breast. 2017;31:244-59; Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2017;28:16-33) cpatients receiving prior ET who do not meet the definition of primary resistance were considered to have secondary resistance,绝经前/围绝经期人群的基线特征,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,ITT人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,中位PFS abemaciclib + 氟维司群: 16.4 months placebo + 氟维司群: 9.3 months HR (95% CI): .553 (.449, .681); p .0000001,PFS 的获益经过盲法独立中心评估确认 HR: .460; 95% CI: .363, .584; p .000001,Sledge GW Jr. et al. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84,绝经前/围绝经期人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,PFS 的获益经过盲法独立中心评估确认 HR: .432; 95% CI: .236, .793; p .005,中位PFS abemaciclib + 氟维司群: 未达到 placebo + 氟维司群: 10.5 months HR (95% CI): .446 (.264, .754); p = .002,先前未经AI治疗的绝经前/围绝经期人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,中位PFS abemaciclib + 氟维司群: 未达到 placebo + 氟维司群t: 11.3 months HR (95% CI): .451 (.245, .833); p = .009,Abbreviations: AEs, adverse events; SAEs, serious adverse events a死因：脑梗塞。 初步报告表明这种死亡是由于AE引起的，但随后的研究者评估报告说造成这一死亡的脑梗塞与研究疾病有关,药物暴露和不良事件总结,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,a1例患者（1.4）在abemaciclib组发生3级发热性中性粒细胞减少,治疗-SAE,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,剂量修正前 (200 mg starting dose) n = 20,剂量修正后(150 mg starting dose) n = 51,2级和3级腹泻：剂量调整前后,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,结论,Abemaciclib联合氟维司群和GnRH激动剂显着改善绝经前/围绝经期晚期乳腺癌女性的PFS（中位NR vs 10.5个月; HR：0.446）和ORR（60.8vs 28.6，在可测量的疾病患者中）。 这些结果与ITT人群一致； Abemaciclib加氟维司群和GnRH激动剂导致肿瘤显著缩小； Abemaciclib加氟维司群延缓了ITT人群开始随后化疗的时间；在绝经前/围绝经期患者中观察到类似的结果； 与Abemaciclib相关的腹泻通常是可预测的（早期发生），易于控制（使用常规剂量的止泻药和降低剂量）和可逆的； Abemaciclib连续给药联合氟维司群证实了与其他abemaciclib研究一致的安全性。 通过将GnRH激动剂添加到abemaciclib加氟维司群中未观察到额外的毒性.,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,CDK4/6抑制剂：What we know?,持续、有临床意义的PFS改善 无论内分泌治疗敏感与否、内分泌治疗partner选择、绝经状态均有获益 可预测、可耐受和可管理的AEs,CDK4/6抑制剂获批情况,三个CDK 4/6抑制剂用法、用量、主要副作用,MONARCH2 : G1/2 73%，腹泻常发生在第一周期，中位发生时间为第6天 特殊AE：血清肌酐升高,Q-T间期延长,CDK4/6抑制剂作为1类证据写进NCCN指南（2018V1）,CDK4/6抑制剂：What we dont know?,何时应用？ OS？ 何种肿瘤更获益？ 耐药机制？ 进展后策略？ 其他setting？,何时应用？,Ingrid Mayer, MD, ASCO, 2017.,No crossover studies!,显著PFS获益能否转化为OS获益？,Finn R, ASCO, 2017,PALOMA-1(随机II期) N=165 PFS HR 0.49(0.32-0.75) OS HR 0.89(0.623,1.294),样本量较小，目前III期研究暂无OS数据 Meta分析？,P=0.281,ER+MBC中很难取得OS获益,Finn R, ASCO, 2017,无OS获益是否有value？,IHC标记物分析（PALOMA-2）,CCND1扩增和/或p16缺失、CCND1拷贝数、ki67高低、 PIK3CA 状态、 ESR1 突变均无相关性,Finn RS, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6) (Abstract LBA15),HR (95% CI),Favors PAL+LET,Favors PCB+LET,HR (95% CI),Favors PAL+LET,Favors PCB+LET,Qualitative analysis,Quantitative analysis,0.0,0.5,1.0,1.5,0,1,2,3,4,Q5,何种肿瘤更获益？Biomarker仍在探索,2017年SABCS：亚组分析-肝转移等优势受益人群,MONARCH 2 氟维司群 abemaciclib,MONARCH 31,2 NSAI abemaciclib,基线无肝转移,基线肝转移,1. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2017;35(32):3638-46. 2. Di Leo A, et al. Annals of Oncology 2017;28(suppl_5):v605-v649.,临床病理特征包括：肝转移、PR-、高肿瘤分级、 MONARCH 2TFI 36m、,内容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP） VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC） BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs 1000： Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果 Abs 1002：Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP） VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌 BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Binghe Xu, Pin Zhang, Tao Sun, Qingyuan Zhang, Zefei Jiang, Zhongyu Yuan, Xiaojia Wang, Shude Cui, Yuee Teng, Xi-Chun Hu, Junlan Yang, Hongming Pan, Zhongsheng Tong, Huiping Li, Qiang Yao, Yongsheng Wang 1003,研究背景,试剂：Utidelone(UTD1),是一种应用发酵方法制备的埃博霉素类似物,且是一种微管抑制剂及血管生成抑制剂； 异种移植模型：广谱的抗癌活性，对于人类乳腺癌，肺癌、肝癌、结肠癌以及前列腺癌，可使肿瘤体积减小70%-90%； 临床I期、II期单药疗法：UTD1对于紫杉醇和蒽环霉素治疗后的晚期乳腺癌患者：临床I期，例数15，客观缓解率（ORR）为23.4%；临床II期:例数70，ORR为28.6%， 无进展生存期(PFS)为5.6个月； 联合II期研究：UTD1联合卡培他滨治疗紫杉醇和蒽环类治疗过的患者：例数33，ORR为43.8%，PFS为7.9月； 联合III期研究：UTD1联合卡培他滨（CAP）对比卡培他滨单药治疗经过紫衫类和蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者（MBC）能显著延长PFS和提高ORR。,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,研究对象和研究终点,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,研究对象： 诊断为进展期转移性乳腺癌(MBC)； 经过蒽环类及紫杉类治疗的难治性MBC； 使用化疗药方案4，且均为治疗失败后；,研究终点： 总生存（OS） 无进展生存期（PFS） IRRC的实体瘤疗效评价标准RECIST1.1 客观缓解率（ORR）； 安全性参数 使用NCI CTC4.03标准,给药方案,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,治疗方案（方案A）：270例 UTD1联合CAP UTD1:30mg/m2/天 iv. day1