病毒性肝炎.ppt

病毒性肝炎（viral hepatitis）,其他器官功能相对简单 心脏：泵功能 肾脏：排泄功能 肺脏：气体交换,肝脏与其他器官功能比较,肝脏： 最大消化器官及“化学加工厂” 分泌解毒 生物合成 生物转化,肝脏具体功能,生物合成：蛋白、凝血因子，PT延长：出血 分 泌：消化酶类：恶心、食欲下降 解毒排泄：胆红素：黄疸 生物转化：糖、氨基酸、脂类等代谢：乏力,病毒性肝炎,多种嗜肝肝炎病毒引起的以肝脏损伤为主的一组全身性传染病，疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常,分类 病原 甲型肝炎（HA:hepatitis A） HAV 乙型肝炎（HB:hepatitis B） HBV 丙型肝炎（HC:hepatitis C） HCV 丁型肝炎（HD:hepatitis D） HDV 戊型肝炎（HE:hepatitis E） HEV 庚型肝炎（HG:hepatitis G ） HGV？ 输血传播的肝炎 TTV？,甲型肝炎（HA） 戊型肝炎（HE）,乙型肝炎（HB） 丙型肝炎（HC） 丁型肝炎（HD）,粪口传播 急性经过,体液及胃肠道外传播 慢性感染 肝硬化或肝癌,病毒性肝炎的现状 HA：80感染 HC：全球1.7亿，我国3000万 HD：感染率1 HE,HB：一个全球性公共卫生问题,超过20亿人感染HBV 现有 3.50 亿 HBV 携带者 每年有1百万人死于HBV感染 全球52亿人中3/4人口生活在流行区,我国HB的流行率,我国感染过HBV者约7800万人 HBsAg阳性者约12千万 慢性乙肝约23千万 每年死于乙肝相关肝病HCC约27万,印度 4,缅甸 10,韩国 12,台湾 15,中国 12,新加坡 12,菲律宾 10,日本 2,印尼 10,香港 12,亚洲人群HBV携带率,75 asian,病原学HAV,直径为2732nm，无包膜，球形,7个基因型，我国只有一个基因型 感染人血清型只有一个，只有一个Ag-Ab系统,病原学HBV,DNA病毒 1965Blumberg 澳抗 1967Krugman，HAA 1972WHO，HBsAg 1970Dane颗粒 1979Galibert，基因全序列,1. HBV电镜下形态,大球形颗粒：Dane颗粒 42 nm,小球形颗粒,管 形 颗 粒,HBsAg 无传染性,Dane颗粒（完整的HBV病毒）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNA P,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,HBV小球形颗粒： 过剩衣壳蛋白HBsAg,HBV管形颗粒：小球形颗粒串联而成,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,pre-C,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg P DNA P X HBxAg,编码,C,pre-S1,pre-S2,S,P,X,基因区 蛋白 S 小蛋白 Spre-S2 中蛋白 S pre-S2 +pre-S1 大蛋白 pre-C+C HBeAg C HBcAg,HBV复制的示意图,Dane颗粒（完整的HBV病毒）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNA P,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,HBV病原学检测,HBV-Ag-Ab HBV M 俗称： 乙肝两对半 乙 肝三对 乙肝三对半,HBV-Ag-Ab,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe HBcAg 抗-HBcIgM. IgG Pre-S1 抗-pre-S1 Pre-S2 抗-pre-S2,第一节,“乙肝两对半”,HBsAg （1） 抗-HBs （2）,HBeAg （3） 抗-HBe （4）,乙型肝炎病毒标志物： HBV-M: hepatitis B virus marker,抗-HBc （5）,HBsAg,1、出现早：12周，迟1112周,2、消失晚：16周，最长20周,3、单独阳性无传染性,抗-HBs,1、唯一具有中和作用抗体！,2、见于： 乙型肝炎恢复期 过去感染 乙肝疫苗接种后!,HBcAg与抗-HBc,1、存在感染肝细胞核内，游离的很少,2、抗-HBc出现与HBsAg后35周，当抗HBs尚未出现，HBsAg已经消失，只检出抗HBc和抗HBe，此阶段称为窗口期（window phase）,窗口期,HBsAg （） 抗-HBs （） HBeAg （） 抗-HBe（） 抗-HBc（）,HBeAg,病毒复制活跃，传染性强，含量多,抗-HBe,1、病毒复制减少，传染性下降 2、pre-C变异 3、病毒整合 HBeAg 抗-HBe HBeAg血清学转换（seroconversion）,“大三阳” HBsAg （1）阳性 抗-HBs （2） 阴性 HBeAg （3）阳性 抗-HBe （4） 阴性 抗-HBc （5）阳性 抗-HBcIgM（6） 阴性,“小三阳” HBsAg （1） 阳性 抗-HBs （2）阴性 HBeAg （3） 阴性 抗-HBe （4）阳性 抗-HBc （5）阳性 抗-HBcIgM （6）阴性,“HBV感染恢复后” HBsAg （1）阴性 抗-HBs （2） 阳性 HBeAg （3）阴性 抗-HBe （4） 阳性 抗-HBc （5）阳性 抗-HBcIgM （6）阴性,HA:hepatitis A HB:hepatitis B NANBH :Non-A-Non-B hepatitis,病原学HCV,第一个利用分子生物学技术发现的病毒 HC是欧美肝炎的主要类型,HCV基因结构模式图,高度异质性：变异率极高！ HCV基因型+准种 不同编码区变异程度不一 不同国家、地区、人群感染基因型不同 同一患者不同时间基因序列不同,Natural History of HCV Infection,Exposure (Acute phase),Resolved,Chronic,Cirrhosis,Stable,Slowly Progressive,End stage disease: Cancer Transplant Death,15-40%,60-85%,10-20 years,2-30 (average 20) %,Years,病原学HDV,为单股负链RNA病毒 缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制 表面包裹HBsAg，核心为HDV RNA和 HDAg,病原学HEV,单股线状正链RNA病毒，属于嵌杯病毒科 2基因型：缅甸株和墨西哥株 我国与缅甸株同源性高,1GBV-C/HGV 1996年，RNA病毒，肠道外传播 2TTV 1997年，DNA病毒，肠道外传播 两者的致病性不肯定,病原学其他,肝炎病毒抵抗力,抵抗力：HBV 物理消毒 煮沸、高压、紫外线 化学消毒 0.2%新洁尔灭 0.5%过氧乙酸 84消毒液,病毒性肝炎病原学检测 （临床诊断常用检测）,抗原抗体免疫学方法（ELISA/RIA） 核 酸分子生物学方法（PCR） 分离培养免疫电镜观察,H A,抗HAV IgM：感染后数天产生，持续36 m， 早期诊断 IgG： 出现晚，持续多年或终身 保护性抗体,H B,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 抗-HBcIgM Pre-S1 抗-pre-S1 Pre-S2 抗-pre-S2,H C,抗HCV IgM：现症感染，临床未常规检测 IgG：现症感染或既往感染， 低滴度，病毒静止 高滴度，病毒复制 非保护性抗体,H D,抗HDV IgM IgG：非保护性抗体,H E,抗HEV IgM：近期感染，3 m内转阴 IgG：近期感染，612 m内转阴 阳性率80左右 保护性抗体，但不持久,免疫学方法Ag-Ab,分子生物学方法,PCR： HBV DNA RT-PCR： HAV RNA HCV RNA HDV RNA HEV RNA 标 本： 血液 肝组织,病毒复制和传染性大小最直接的证据！,5种肝炎病毒比较,第二节课,病毒性肝炎流行病学,消化道传播HA、HE 血液、性、垂直传播HB、HC、HD,（一）经消化道传播的病毒性肝炎HA、HE 1、传 染 源：隐性感染者、急性患者 2、传播途径：粪口传播 3、易感人群：甲型肝炎：6个月学龄期 戊型肝炎，普遍易感,2流行特点 HA HE 流行方式 散发为主、流行 散发为主、流行 流行季节 秋冬季为主 雨季或洪水后 获得性免疫 稳固 不稳固，1 2 y 发病年龄 6 m 儿童发病少 学龄期儿童 成人发病多见,1流行3个环节 （1）传染源： 病毒携带者 急性肝炎患者 慢性肝炎患者,（二）经消化道外传播病毒性肝炎：HB、HC、HD,（2）传播途径：,水平传播 (HBVHCV),输 血,性 传 播,密切接触,饮食传播,垂直传播（HBVHCV）：我国HBV感染的主要途径 医源性传播：输血、透析、内窥镜,（3）易感人群 HB HC：普遍易感 HD：普遍易感,预 防,切断传播途径 甲、戊型肝炎 乙、丙、丁型肝炎,控制传染源,保护易感人群：可用疫苗预防,甲型肝炎 乙型肝炎,乙肝疫苗的接种方法： 新生儿： 剂量10 ug，0、1、6 高危人群： 剂量30 ug，0、1、6 暴露HBV阳性血液： HBIG+剂量30 ug，0、1、6 HBeAg的孕妇所产婴儿： HBIG+剂量30 ug，0、1、6,如何判断乙肝疫苗预防接种效果,抗-HBs是否产生？,无应答：无抗-HBs产生 低应答：抗-HBs 10 mIU/ml,抗-HBs效价： 10 mIU/mL,乙型肝炎疫苗预防接种里程碑： 1992，6，1计划免疫，自费 2002，6，1计划免疫，自费 2005，6，1计划免疫，免费,免疫发病病情轻重与病毒载量无直接关系 病毒清除机体的细胞与体液免疫协同作用 肝脏炎症机体的细胞与体液免疫免疫损伤 慢性化机制免疫耐受、Th1/Th2细胞应答失衡、病毒基因变异，产生免疫逃避株,发病机制,第三节,临床类型 免疫功能 急性肝炎 正常 慢性肝炎 低下 重型肝炎 亢进 携 带 者 耐受,发病机制,病原体的清除,HAV、HEV的致病性,粪口途径传播,肠淋巴结中增殖,入血形成 病毒血症,肝脏为靶器官(病毒直接或免疫病理作用),通过胆汁粪便排出体外,HBV、HCV及HDV致病性,CHB: 疾病分期和活动性,母婴传播经过HB,无症状携带 （婴幼儿）,免疫耐受相,免疫清除相,残余或非活动相,肝硬化、肝癌 （30岁）,临床痊愈 (2030岁),慢性肝炎 (2030岁),基本病理：自学 肝小叶：肝细胞变性、坏死、再生 汇管区：炎症细胞浸润 间 质：纤维组织增生,变 性：气球样变、嗜酸性变 坏 死：点状、灶状、碎屑样、桥接、融合 炎症活动：炎症细胞浸润 间质增生：kupffer、间质和纤维母细胞增生，ECM增多,病理解剖自学,各型病毒性肝炎的病理特点 肝实质病变 汇管区炎症细胞浸润 纤维组织增生 坏死 增生 急性肝炎 Y Y 淋巴细胞 无 慢性肝炎 Y Y 同上 有 重型肝炎 急性 Y2/3 N 同上 无 亚急 Y 亚大块 Y 同上 无 慢重 Y 亚大块 Y 同上 有 淤胆型肝炎 肝细胞病变轻， 同上 有或无 但有肝细胞内胆色素滞留 毛细胆管内胆栓形成,急性肝炎：变形、坏死、炎症细胞 慢性肝炎：急性间质增生 肝 硬 化：纤维间隔假小叶 重型肝炎：肝细胞大块、亚大块坏死,病理解剖自学,黄疸 出血 腹水 肝肾综合征（HRS） 肝性脑病（HC） 肝肺综合征（HPS）,病理生理：自学,病原学分型： HA、HE HB、HC、HD ？NANE（未定型）,临 床 表 现,临床分型 急性肝炎： 急性黄疸型和无黄疸型肝炎 慢性肝炎： 轻、中、重度 重型肝炎： 急性、亚急性和慢性 淤胆性肝炎 肝炎肝硬化：代偿性和失代偿性；活动性和静止性,（一）潜伏期（IP） 长短不等 消化道传播：短，HA、HE 血液传播：长，HB、HC、HD,临床表现,1、急性肝炎：各型肝炎均可 （1）急性黄疸型肝炎：24 m 黄疸前期：57 d 病毒血症：HA、HE起病急 HB、HC、HD起病缓慢 肝炎症状体征,黄疸期：26 w 黄疸明显 肝脏肿大，部分脾肿大 部分可有淤胆临床表现 肝功能：ALT和SB升高，尿胆原阳性,恢复期：2 w4 m，平均1 m 症状减轻 肝脾回缩 肝功能恢复 （2）急性无黄疸型肝炎，多见,2、慢性肝炎,急性肝炎病程6 m 有肝炎史，再次出现肝炎 仅见于HB、HC、HD,症状 乏力 消化道症状：食欲减退、厌油、恶心、腹胀 尿黄 体征 肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大 黄疸 肝功能,慢性肝炎：分度,酶：ALT 和 / 或 AST 黄疸：TBIL 蛋白：ALB、A/G、r-球蛋白 凝血因子：PTA 酶：胆碱脂酶,2、慢性肝炎：分度,项目 轻 度 中 度 重 度 ALT 和 / 或 AST 正常 3 倍 正常 3 倍 正常 3 倍 TBIL （ umol/L ） 正常 2 倍 正常 2 倍正常 5 倍 正常 5 倍 ALB （ g/L ） 35g 35 32 32 A/G 1.4 1.4 1.0 1.0 电泳r-球蛋白(r-EP)(%) 21 21 26 26 PTA （ % ） 70 70 60 60 40 胆碱脂酶（ CHE ）（ u/L ） 5400 5400 4500 4500,3、重型肝炎 病死率高 多有诱因 孕妇 重叠感染、过度疲劳 损肝药物、饮酒 合并其它疾病,第四节,（1）急性重型肝炎：10 d内出现，3 w 极度乏力 黄疸进行性加深：胆酶分离 出血倾向 中毒性鼓肠 肝臭 肝性脑病 肾功能不全,（2）亚急性重型肝炎：亚急性肝坏死 急性黄疸型肝炎起病 10 d8 w内出现 易转变为慢性肝炎和LC 脑病型和腹水型 （3）慢性重型肝炎：慢性肝炎和肝硬化病史,4、淤胆型肝炎：毛细胆管炎型肝炎 起病类似急性黄疸型肝炎 症状轻，黄疸深，3 w 淤胆的症状：皮肤痒，大便色变浅 肝肿大,5、肝炎肝硬化,病程 症状体征 实验室检查 活动性和静止性 代偿期和失代偿期,（一）血常规,实验室检查,急性肝炎：可升高，L比例增高 重型肝炎：WBC升高，RBC、HB下降,（二）肝功能检查 1、血清酶测定 （1）ALT：谷丙转氨酶 （2）AST：谷草转移酶 2、血清蛋白：A/G、蛋白电泳 3、胆红素 4、凝血酶原活动度（PTA） 5、血氨,肝内并发症：LC+HCC+脂肪肝 肝外并发症 胆道炎症 胰腺炎症 肾小球肾炎 DM、甲亢 重型肝炎并发症,并 发 症,诊 断流行病学资料,甲型肝炎 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 戊型肝炎,临床诊断,1、急性肝炎,起病较急 病毒血症 乏力消化道症状 体征 实验室检查：ALT、SB 病程,临床诊断,2、慢性肝炎,病程 症状 体征 实验室检查：ALT、SB,临床诊断,3、重型肝炎,诱因 极度乏力 严重消化道症状：呕吐、呃逆 黄疸升高迅速：胆酶分离 肝脏缩小 出血倾向：皮肤、粘膜出血 PTA40% 并发症：肝性脑病、肝肾综合症、腹水,临床诊断,4、淤胆型肝炎,病程 症状 体征 实验室检查：GGT、AKP、 DB/SB,临床诊断,5、肝炎肝硬化,病程 症状体征 实验室检查 活动性和静止性 代偿期和失代偿期,病原学诊断HA,1、甲型肝炎,抗HAV IgM 抗HAV IgG HAV RNA 病毒分离,病原学诊断HB,2、乙型肝炎,HBV M HBV DNA,病原学诊断HC,3、丙型肝炎,抗 HCV IgG HCV RNA,病原学诊断HD,4、丁型肝炎,抗 HDV IgM 抗 HDV IgG HDV RNA,病原学诊断HE,5、戊型肝炎,抗 HEV IgM 抗 HEV IgG HEV RNA,诊断的举例,病毒性肝炎，乙型，急性黄疸型 病毒性肝炎，乙型，慢性（轻度） 病毒性肝炎，戊型，急性重型 病毒性肝炎，丙型，肝炎肝硬化，活动性,黄疸 ALT升高的鉴别,鉴别诊断,急性肝炎 HA、HE HB、HD、 HC 慢性肝炎 CHB、CHC 重型肝炎 肝硬化 淤胆型肝炎,预 后,治 疗,不同病原、不同临床类型及组织学损伤,原则 足够休息 合理营养 适当用药 避免损肝,急性肝炎,一般治疗： 隔离 卧床休息 饮食 输液 支持和对症治疗 一般不采用抗病毒治疗：急性丙型肝炎：AHC,自限性,慢性肝炎,1、一般治疗： （1）适当休息 （2）合理饮食 （3）心理平衡,综合治疗：合理的休息，心理平衡，改善肝功能，调节免疫，抗病毒，抗肝纤维化,2、药物治疗： （1）改善和恢复肝功能 （2）抗病毒治疗 （3）免疫调节治疗,抗病毒治疗目的： 最大限度抑制病毒的复制、延缓病情的进展、防治LC及HCC的发生，提高生活的质量 常用的药物 干扰素 核苷类似物,a-干扰素：1b、2a、2b 复合干扰素,抗病毒治疗药物选择 CHB：干扰素 核苷类似物：拉咪呋啶（LVD） 阿德福韦（ADV） 恩替卡韦（ENV