《应激与疾病》PPT课件.ppt

应 激 与 疾 病,病 理 教 研 室 陈 振 发,应 激 与 疾 病,应激的概念及意义 应激反应的发生机制 应激时机体的功能代谢变化 应激与疾病,应激的概念及意义,应激的概念 应激原的类型 应激的分期 应激的意义,应 激 的 概 念 （stress）, 机体 各种强烈或有害刺激 非特异性全身反应 特异性变化外的 全身性非特异性反应 共同特点是 神经内分泌反应 细胞体液反应,应激原的类型,应激原-能引起机体应激反应的刺激因素,外环境因素-感染、缺氧、中毒、创伤、电击等 来源 内环境因素-饥饿、疼痛、性压抑、心律失常 心理社会因素-工作压力、居住拥挤、突发事件等,作用性质 非损伤性因素-剧烈运动、疼痛、情绪等 损伤性因素-创伤、感染、中毒等 （主要区别是有无伴组织损伤）,作用对象 躯体的 心理的,应 激 的 分 期,全身适应综合征 应激原持续作用于机体引起的 动态、连续的过程,警觉期 机体保护机制的快速动员期，持续时间短 交感-肾上腺髓质兴奋伴肾上腺皮质激素增多 血压升，心跳、呼吸快，心、脑、骨骼肌血流量增加 有利于战斗或逃避的最佳动员状态,抵抗期 警觉期后机体进入适应或抵抗阶段 交感-肾上腺髓质反应减弱而肾上腺皮质分泌增多 代谢率增高，炎症与免疫反应减弱 消耗防御储备能力以致对其他应激原抵抗力降低,衰竭期 强烈有害刺激持续作用 严重的内环境失衡 休克、器官功能障碍、应激相关疾病甚至死亡 机体耗竭抵抗能力,应 激 的 意 义,防御意义-适度的应激对机体有利 加强机体的准备状态 提高机体对内外环境的适应能力 维持机体的自稳态 称为良性应激,不良影响-过强或持续过久的应激对机体不利 造成机体损伤、疾病甚至死亡 称为劣性应激,不同个体 对同样应激原存在不同的敏感性及耐受性 对强度相同的应激原引起程度不同的应激,应 激 的 发 生 机 制,应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋 应激的细胞体液反应 急性期反应蛋白 热休克蛋白,应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋,组 成 中枢整合部位 脑干蓝斑（LC） 相关的去甲肾上腺素能神经元（NE） 外周参与效应部位 交感神经-肾上腺髓质系统 共同组成蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（ LCSA）,应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋,效 应 蓝斑的中枢整合调节效应 引起相关的情绪反应 LC-NE 的上行纤维投射到大脑边缘系统 （杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区等部位） 引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应 调控交感-肾上腺髓质的应激 LC-NE的下行纤维投射到脊髓侧角 调节交感-肾上腺髓质反应 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激 LC-NE与下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元直接联系 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激反应 交感-肾上腺髓质的外周释放效应 交感神经兴奋主要释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质兴奋主要释放肾上腺素 （血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度可迅速升高）,应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋,意 义 防御意义-紧急动员而处于唤起状态 交感-肾上腺髓质兴奋、儿茶酚胺释放 提高中枢神经兴奋性及机体警觉性 心跳加快、心输出量增加，改善组织器官血液供应 皮肤、内脏血管收缩及冠状血管扩张而保证心、脑血供 支气管扩张及改善肺通气状态而充分供氧 胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增多 促进糖原与脂肪分解，以供能 抑制胰岛素分泌，促进促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、 生长激素和甲状腺素分泌，加强各激素间的协同作用 不良影响 过强的交感-肾上腺髓质系统兴奋 血压升高、心肌耗氧量增加、能量消耗过多 脂质过氧化增强、器官组织自由基损伤 皮肤与腹腔脏器缺血、胃肠道粘膜糜烂、出血、溃疡 严重时引起致死性心律失常,应激的神经内分泌反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋,组 成 中枢位点 下丘脑的室旁核（PVN） 腺垂体 外周参与效应部位 肾上腺皮质 共同组成下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA),应激的神经内分泌反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋,效 应 下丘脑-垂体的中枢调控效应 PVN下行纤维通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质反应 PVN的促肾上腺皮质激素释放激素神经元 合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） CRH通过垂体门脉系统到达腺垂体 刺激垂体合成、释放促肾上腺皮质激素（ACTH） PVN上行纤维投射到大脑边缘系统调控情绪行为反应 适量的CRH增多使机体兴奋或有欣快感，促进适应反应 大量的CRH使机体出现焦虑、抑郁、食欲与性欲减退，造成适应障碍 肾上腺皮质的外周效应 ACTH作用于肾上腺皮质合成并释放糖皮质激素（GC） CRH是应激的核心神经内分泌因素之一 是HPA激活的关键环节 CRH和ACTH是HPA兴奋释放的中枢介质 GC分泌增加是应激最重要的外周反应,应激的神经内分泌反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋,意 义 防御意义应激时糖皮质激素增加有利机体抵抗有害刺激 通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高 保证能量供应和肝糖原储备 通过糖皮质激素调节儿茶酚胺和胰高血糖素（容许作用） 保证脂肪动员及改善心血管功能 通过抑制炎症介质白三烯、前列腺素等合成与释放 发挥抗炎抗过敏作用 通过稳定溶酶体膜 防止溶酶体外漏及减轻组织损伤 不良影响慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利 蛋白质大量分解导致负氮平衡 抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低 抑制生长激素作用导致生长发育迟缓 抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调 抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻 引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗 引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向,应激的神经内分泌反应 其 他 激 素,胰高血糖素增加和胰岛素减少交感神经兴奋所致 通过-受体刺激胰岛A细胞分泌胰高血糖素增加 促进糖原异生和肝糖原分解引起应激性高血糖 通过-受体抑制胰岛素分泌 二者综合作用 胰高血糖素和血糖增高刺激胰岛素分泌 胰岛素减少 -内啡肽增多应激原刺激腺垂体合成增多 抑制ACTH和糖皮质激素分泌避免垂体-肾上腺轴过度兴奋 抑制交感-肾上腺髓质系统活性避免心率过快、血管收缩过强 使应激时痛域增高减少机体不良反应（称为应激镇痛） 醛固酮和抗利尿激素增多 交感兴奋激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 使醛固酮水平增高促进钠水重吸收 维持 应激原使抗利尿激素分泌增加促进水重吸收 血容量 生长激素异常 急性应激和生理应激时生长激素增加 慢性应激和心理应激时生长激素受抑使生长发育迟缓,应激的细胞体液反应 急 性 期 反 应 蛋 白,概念 应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因 血浆中某些蛋白质浓度迅速升高的反应称为急性期反应（APR） 血浆中的这些蛋白质称为急性期反应蛋白（APP） 其中最早发现的APP为C反应蛋白（CRP） 种类和功能 APP属于分泌型蛋白质 APP主要由肝细胞合成（少数由单核巨噬细胞、成纤维细胞合成） APP的种类很多，功能广泛 意义 防御意义：APP是应激时机体对外界刺激的保护性系统 急性时相的特征之一是APP浓度迅速增高 迟缓相的重要特征是免疫球蛋白大量生成 不利影响：APR和APP可产生不良作用 如代谢紊乱、贫血、生长迟缓等,应激的细胞体液反应 APP 种 类 和 功 能,抑制蛋白酶 种类1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等 功能抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤 凝血与抗凝血蛋白 种类凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等 功能促进凝血与纤溶的作用 其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散 运输蛋白 种类血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等 功能运输作用 血红素结合蛋白与血红素结合 避免过多的游离 铜蓝蛋白可与铜结合 血红素和铜的危害 C反应蛋白（CRP） 促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板释放炎症介质 利于清除异物和坏死组织及提高机体抗感染能力 其他 种类补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等 功能补体成分如C1s、C2 、C3 、C4 、C5等增多提高抗感染能力 纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的吞噬功能 血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复,应激的细胞体液反应 热 休 克 蛋 白(HSP),概 念 在热应激或其他应激时 细胞新合成或合成增加 一组蛋白质（称为热休克蛋白，HSP） 最早 从经受热应激（从250C移到300C，30分钟） 果蝇唾液腺染色体中发现 提示在热应激时该区带出现基因转录加强 可能有某些蛋白质合成增加 （称为热休克反应和HSP） 现发现 HSP存在于从细菌到人类的整个生物界 除热应激外的其他应激原如寒冷、饥饿、创伤、感染等 也能引起HSP的生成增加 （HSP又称为应激蛋白）,应激的细胞体液反应 热 休 克 蛋 白(HSP),基本组成成分 从原核细胞到真核细胞的各种生物体 同类型HSP的序列具有高度同源性 提示是一组十分保守的蛋白质 分子量从15KD至110KD 按分子量大小分成四个主要家族 HSP90、HSP70、 HSP60、和小分子HSP 人类以HSP70为主分成两大类 正常时存在于细胞内结构蛋白 由各种应激原诱导生成HSP70,应激的细胞体液反应 热 休 克 蛋 白(HSP),基本结构 N端有一个具有ATP酶活性的高度保守的序列 C端有一个相对可变的基质识别序列 功能属于非分泌型蛋白质，主要在细胞内起作用 上述结构特点 可与尚未折叠或因有害因素破坏了折叠结构的肽链结合 依靠N端的ATP酶活性及利用ATP 促进这些肽链正确折叠、移位、修复或降解 与细胞结构的维持、更新、修复和免疫等有关 （被形象地称为“分子伴娘”） 结构性HSP70是重要的“分子伴娘” 诱生性HSP70的主要功能 加速应激时受损蛋白质的修复 对损伤严重或不能修复的蛋白质予以降解或移除 （在蛋白质水平上起到保护和防御作用）,应激时机体的功能代谢变化 代 谢 变 化,特 点 能量代谢及物质分解代谢增强而合成代谢减弱 重度应激或持续时间过久 出现体重减轻、贫血、衰弱、全身抵抗力降低等,能量代谢率升高 严重 儿茶酚胺 体脂动员增强 代谢率 应激 糖皮质激素分泌增加 肌肉组织分解旺盛 显著升高 应激性高血糖或应激性糖尿 胰岛素相对不足 葡萄糖利用减少（胰岛素耐受） 血糖升高 儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素等 促糖原分解和异生 及糖尿 血中游离脂肪酸和酮体增加 肾上腺素、去甲肾上腺素 脂解激素 脂肪动员 组织对脂肪酸 胰高血糖素、生长激素等 增多 和分解增加 利用增加 尿氮排出增加和负氮平衡 肾上腺皮质激素分泌增加 蛋白质分解代谢增强 蛋白质 胰岛素分泌减少 合成代谢减弱 破坏增多,应激时机体的功能代谢变化 中枢神经系统（CNS）功能变化,CNS是应激的整合与调控中心 CNS与应激最密切相关的部位 边缘系统的皮层、杏仁复合体、海马、下丘脑、蓝斑等结构 应激时出现活跃的神经传导、神经递质和神经内分泌等变化 蓝斑区去甲肾上腺素能神经元激活、反应性增高 蓝斑投射区（下丘脑、海马等）去甲肾上腺素水平增高 机体出现紧张和专注程度增高 过度反应时出现恐惧、焦虑、愤怒等情绪反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 适度兴奋有助于维持良好的情绪和认知学习能力 兴奋过度或不足均可致中枢神经系统功能障碍 出现厌食、抑郁，甚至自杀倾向,昏迷病人和丧失意识的动物 对大多数应激原（包括躯体损伤的刺激）均不出现应激,应激时机体的功能代谢变化 免 疫 系 统 功 能 变 化,应激系统的重要组成部分 急性应激时免疫反应增强 外周血吞噬细胞数目增多 补体和C反应蛋白等非特异性抗感染急性期蛋白升高 但儿茶酚胺和糖皮质激素对免疫功能有抑制作用 持续强烈的应激可抑制免疫功能 免疫反应使神经-内分泌系统感知非识别性刺激 （应激原引起应激常需神经系统的感知功能） 当免疫细胞接受非识别性刺激后 （非识别性刺激不能被一般意义上的感知系统 所感知的细菌、病毒、毒素等抗原刺激） 可通过产生各种神经内分泌激素和细胞因子 使神经-内分泌系统得以感知这些非识别性刺激 可通过产生抗体、细胞因子等清除有害刺激,神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用 免疫系统对神经内分泌系统也有反向调节作用,主要由交感-肾上腺髓质系统介导 基本变化心率加快、心收缩力增强、心输出量增加、 血压升高、冠状动脉血流量增加 总外周血管阻力变化视应激原不同而异 在与运动、战斗有关的应激状态下 交感神经引起骨骼肌血管扩张 抵消交感兴奋所致其他部位血管收缩所致外周阻力上升 使总外周阻力降低 在失血、心源性休克或某些精神应激的状态下 儿茶酚胺使总外周阻力增高 在冠状动脉已有病变或心肌已有损害的基础上 精神应激可引起冠状动脉痉挛导致心肌缺血 强烈精神应激可因交感-肾上腺髓质兴奋 使心室纤颤的阈值降低而诱发室颤等心律失常（可猝死）,应激时机体的功能代谢变化 心 血 管 系 统 功 能 变 化,应激时机体的功能代谢变化 消 化 系 统 功 能 变 化,交感-肾上腺髓质强烈兴奋 胃肠血管收缩、血流量减少 胃肠粘膜缺血、胃粘液蛋白分泌减少 出现胃粘膜糜烂、溃疡、出血 慢性应激时的典型变化是食欲降低 严重时诱发神经性厌食症 部分病人应激时进食增加并可诱发肥胖症 （机制尚未明了） 某些个体的心理应激 可诱发肠平滑肌痉挛、收缩， 出现腹痛、腹泻、便意或便秘 甚至诱发溃疡性结肠炎,应激时机体的功能代谢变化 血 液 系 统 功 能 变 化,急性期反应蛋白增加等作用 血液凝固性和纤维蛋白溶解活性增强 全血和血浆粘度升高 红细胞沉降率增快 外周血白细胞增多、核左移 血小板增多且粘附力增强,利于应激时 抗感染 抗损伤 抗出血,严重病例易于发生弥散性血管内凝血 慢性应激常发生贫血 （因单核巨噬细胞对红细胞破坏加强）,应激时机体的功能代谢变化 泌尿生殖系统功能变化,醛固酮及抗利尿激素增多 使钠水排出减少 适当水钠潴留利于循环血量的维持 潴留过度对机体不利 交感-肾上腺髓质系统和肾素-血管紧张素系统兴奋 使肾血管收缩、肾小球滤过率降低 引起肾泌尿功能障碍导致内环境紊乱 在应激尤其是精神心理应激时 （如女性在惊吓恐惧、丧失亲人、工作压力过度等） 下丘脑分泌促性腺激素释放激素减少或分泌规律紊乱 发生女性月经紊乱或闭经 哺乳期妇女泌乳停止或乳汁减少等,应 激 与 疾 病,各种致病因素引起特定疾病的同时 也引起机体非特异性全身反应 应激性疾病 应激作为病因引起的疾病 (如应激性溃疡) 应激相关性疾病 应激作为重要原因或诱因而发生的疾病 (如原发性高血压、支气管哮喘) 与应激相关的疾病 一类为应激诱发或加剧的躯体疾病 一类为应激诱发心理、精神障碍,应激与躯体疾病,消化系统 应激性溃疡、溃疡性结肠炎和神经性呕吐等 心血管系统 原发性高血压、冠心病和心律失常等 内分泌系统 糖尿病、甲亢、发育迟缓和月经紊乱等 免疫系统 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和支气管哮喘等,应激与躯体疾病 应 激 性 溃 疡,概 念 严重疾病、创伤、及其他应激情况下 以胃、十二指肠粘膜糜烂、浅溃疡、 渗血或出血、穿孔等为主要表现的急性损伤,重病重伤时应激性溃疡发病率约为75%100% 如合并大出血，死亡率可高达50%以上,应激与躯体疾病 应 激 性 溃 疡,发 生 机 制 胃粘膜缺血 应激性溃疡形成的最基本条件 儿茶酚胺增加使内脏血流减少 胃肠粘膜缺血致上皮细胞能量不足 粘液和碳酸氢盐产生减少 覆盖于胃粘膜表面的屏障遭受破坏 胃腔内H+逆向粘膜扩散（胃粘膜内H+增多） 应激性溃疡发生的必要条件 胃粘膜屏障破坏 胃腔内H+向粘膜内反向弥散 胃血流量减少进入粘膜内的H+过量 不能被碳酸氢盐中和 粘膜内 粘膜细胞 不能被血液及时带走 pH下降 损伤 酸中毒时血流对H+缓冲能力降低 损害胃 促进应激性 胆汁逆流 粘膜屏障 溃疡的发生,应激与躯体疾病 心 血 管 疾 病,原发性高血压和冠心病 长时间情绪紧张和持续负性心理状态（焦虑、抑郁等） 均可促进原发性高血压和冠心病发生 发生机制 交感-肾上腺髓质兴