临床药代动力学研究及相关问题胡蓓.ppt

1,临床药代动力学研究及相关问题,北京协和医院临床药理中心 胡蓓,2,概念 药代动力学（PK） 药效动力学（PD） PK/PD,治疗 剂量 途径,血浆浓度,效应,作用部位,3,PK基础 定义 药物代谢动力学 = 药物在体内发生了什么,4,PK基础 定义 吸 收 分 布 消 除,Resorption= Absorption + first pass effect,5,PK基础 吸收 吸收 = 药物从给药部位转移 到附近的组织,6,PK基础 吸收 口服进入,剂量,例如：药物S,已不是吸收的问题了,肠壁,肠腔,体循体,吸收,代谢,代谢,测量部位,粪便,小肠,肝,首过效应（两部分）,7,PK基础 吸 收 分 布 消 除,8,PK基础 分布,蛋白结合,f (u) =,1,n P,1+,K+D,P：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 K：亲和常数 D：药物浓度,药物浓度,a-酸性糖蛋白,白蛋白,碱性药物,酸性药物,相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和,9,PK基础 吸 收 分 布 消 除,10,PK基础 消除,代谢,吸收和分布,相代谢 例：CYP酶微粒体,相代谢 例：磺基转移酶胞浆,排泄,11,代谢,PK基础 消除,化合物,相代谢产物,相 代谢产物,活动,酶,酶,毒 性,12,PK基础 消除,代谢,肝代谢，还有肠、肺、血液 代谢 = 酶类 抑制、诱导、互动 基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性,P450所涉及的药物代谢%,冬夏食物不同诱导可能不同,13,PK基础 消除,肠肝循环,药物和代谢物的消除,14,尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收,PK基础 消除,0CLR625ml/min 在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物,15,PK基础 参数,不同剂型采用不同的给药途径,血液样品,尿，粪便，胆汁,16,PK基础 参数,Resorption,17,PK基础 参数,浓度,Ci,Ci/2,t 1/2,分布 + 消除,纯粹消除,时间,18,PK基础 参数,浓度,AUC =曲线下面积,= 药物暴露的评估,时间,19,I期临床药代动力学研究的方案设计,SFDA指导原则 根据药物的特点设计研究,20,制定I期临床研究方案经常遇到的问题,如何确定起始剂量 如何进行剂量分组 如何确定最大耐受剂量 为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 是否需要进行代谢产物的药代动力学研究,21,起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。,制定I期临床研究方案经常遇到的问题,22,确定起始剂量的原则：安全、科学 确定起始剂量参考的文献：Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER),I期研究起始剂量的确定,FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。,23,Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology,I期研究起始剂量的确定,24,例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为： Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。,Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）,举例：I期研究的起始剂量确定,引自：,25,举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定,多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,26,举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定,对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,27,举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定,对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。 若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,28,举例：抗肿瘤药的剂量递增,耐受性试验：剂量间隔可先大后小 举例：改良Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。 对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,29,举例：抗肿瘤药的剂量递增,有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,30,I期研究方案的设计问题,如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）,常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。,推荐使用毒性分级表,31,Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials,U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research April 2005,32,*when accompanied by any increase in Liver Function Test,举例：FDA毒性分级表,33,举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价,不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所NCI的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,34,举例：抗肿瘤药的剂量递增,为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。,抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,35,举例：抗高血压药的耐受性研究,应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。,抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,36,I期临床试验中耐受性试验与 药代动力学的关系,单独的耐受性试验 与耐受性试验结合的药代试验 Intensive 药代试验,37,SFDA指导原则：临床药代动力学试验,健康受试者的药代动力学 单次给药（线性药代动力学研究） 多次给药（稳态药代动力学研究） 食物的影响 药物 药物相互作用 代谢产物的PK,38,SFDA指导原则：临床药代动力学试验,特殊人群的药代动力学 肝功不全 肾功不全 老年人 儿童 其他：患者及不同种族,39,举例：抗高血压药的药代动力学研究,“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”,抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布,40,单剂给药（线性）药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计,药代动力学临床试验的设计,41,多剂给药（稳态）药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂给药试验设计 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计,药代动力学临床试验的设计,42,药代动力学临床试验的设计,食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计,43,药代动力学临床试验的设计,特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学,44,受试者的数目 SFDA指导原则：至少8例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算,药代动力学临床试验的设计,45,受试者的性别 SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）,药代动力学临床试验的设计,46,受试者的入选剔除标准 根据SFDA指导原则 因试验方案而异,药代动力学临床试验的设计,47,取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） SFDA指导原则：至少9个点 避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。,药代动力学临床试验的设计,48,药时曲线与采样时间的关系,Conc.,Cmax,tmax,标准曲线下限浓度太高,Time,开始采样时间太晚,标准曲线上限,Cmin1/101/20,AUC0-t,AUC0-, 80%,结束采样时间太早,开始采样时间合适,49,I期研究方案的设计问题,单剂药代动力学研究的目的 线性药代动力学的判断方法 为什么要设置至少3个剂量组 相关分析法 等效性分析法 Power模型,50,药代动力学临床试验实例1,Single dose: 25, 50, 100mg three way cross-over study,SNF的单次给药药代动力学研究,51,Study Design,25mg,50mg,100mg,50mg,100mg,25mg,100mg,25mg,50mg,On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken pre-dose and 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours post-dose.,Day 8,Day 15,Day 1,Group 1,Group 3,Group 2,52,Concentration-time curve of SNF,53,Latin Square 设计,存在：ABC, BCA,CAB 缺少：CBA, ACB, BAC 试验设计不是很均衡。,54,双拉丁方设计,仍然12位受试者。分为6组，每组2人。 试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。,55,Williams 设计,56,将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间的数据分别进行药代动力学参数的估算，求得新药的主要药代动力学参数，其中口服给药包括：Ka（吸收速率常数）、Tmax（峰时间）、Cmax（峰浓度）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Vd（表观分布容积）、Kel（消除速率常数）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。静脉注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。,药代动力学参数的估算,57,可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本。,药代动力学参数的估算,58,1. 以每个动物的参数为基础，通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析，得到直线回归方程的相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。,线性范围的评价方法,59,线性范围的评价方法,60,线性范围的评价方法,61,2. 采用生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax 和 AUC与其中一个剂量组的相应参数进行比较，计算其比值(F)的90置信区间，以该区间在0.7-1.43 (Cmax)和0.8-1.25 (AUC)之间为等效，并且判断Cmax 和 AUC的增加与剂量的增加成比例。如F值的90置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-)之外则判断Cmax 和 AUC的增加与剂量的增加不成比例。,线性范围的评价方法,62,*= geometric mean += Lower limit-Upper limit #= within-subject coefficients of variation = SQRT(exp(MSE)-1) x 100, where MSE is the residual error from the ANOVA,线性范围的评价方法,63,3. 采用Power模型（Gough等 1995年提出）分析PK参数（如Cmax 和AUC0-t）与剂量之间的相关关系。其定义为： Ln(PK) = Ln() + * Ln(Dose) + error. 这里假设PK参数和剂量水平的关系为： PK = * Dose(),线性范围的评价方法,64, 参数被称为比例常数（proportionality constant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。参数被称为模型的形状参数（shape parameter），因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK参数的剂量比例只依赖于参数值。如果参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。,线性范围的评价方法,65,线性范围的评价方法,66,在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax 和 AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量（ln Dose）为协方差变量，选择GLM单因素方差分析（General Linear Model_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出ln Dose 的系数，即形状参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在0.8-1.25的范围至内，可认为剂量比例能够确立。,线性范围的评价方法,67,线性范围的评价方法,68,多剂药代动力学研究,69,给药间隔等于T1/2,首次剂量是维持剂量的1-3倍,70,100mg, multiple-dose study,SNF的多次给药药代动力学研究,71,Study Design,n=11 DAY 1 2 3 4 5 6 7,Dose 100mg,PK,Trough & peak concentration,On day 1 and day 7, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken pre-dose and 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours post-dose.,72,Concentration-time curve of SNF,73,Study Design: Subjects received drug X 1mg every 6 hours at 08:00, 14:00, 20:00 and 02:00 for 48 hours (Days 2 and 3). 29 blood PK samples for each subject were taken within 24 hours after 8am dosing on day 3.,Drug X 多次给药药代动力学研究,74,Concentration-time curve of X,75,SFDA指导原则：临床药代动力学试验,进行PK/PD Link研究的先决条件 根据新药本身考虑是否有必要 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件,药代/药效动力学链式研究,76,药物浓度时曲线,机体对药物的作用,PK/PD 建模 链式模型 浓度-效应,药效时间曲线,药物对机体的作用,药代/药效动力学链式研究,77,链式模型,- 链式模型的定义 链接PK模型到PD模型 链接浓度到效应 - 很多不同的链式模型，但可归为： 浓度和效应的直接链接，直接链式模型 间接链式模型，时间延迟,药代/药效动力学链式研究,78,直接链式模型,定义 药时曲线伴随药效时间曲线 在Cmax处观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降的同时效应强度下降,药代/药效动力学链式研究,79,Emax 模型,假设在血浆浓度和效应可直接链接 直接意味着浓度 CA 立即给出效应 EA ： 无时间延迟 (相似的tmax), 因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度 定义 Emax 为最大效应 (依赖于系统的效应) EC50 : 给出50%Emax 时的血浆药物浓度,Emax=efficacy, max response,Emax/2,EC50 = potency,药代/药效动力学链式研究,80,由Emax模型引申出的效应模型,- 最常见的引申模型 Emax达到100 %的Emax模型 线性模型 Sigmoidal模型或 sigmoidal Emax或 HILL模型,理论上, g 是一个整数 如果C = C50,不论 g为何，E = Emax/2 当 g = 1时，双曲线是特殊的sigmoidal 模型 如果 g 1, 关系是先凹(C C50)，总体上是S形曲线关系 (在线性坐标时)。,药代/药效动力学链式研究,81,间接链式模型,定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降,药代/药效动力学链式研究,82,定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降 滞后环 典型的间接模型,药代/药效动力学链式研究,间接链式模型,83,间接链式模型 效应隔室方法,Made popular by SHEINER (1979). 1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学， k1e和ke0是微小的常数 2. 估计参数使Ce与效应同步 3. 给出Ce的直接浓度效应关系,PK model for Cp,k1e,Effect site Ce,ke0,84,- 假设在血浆浓度和效应之间间接链接 - 间接链接意味着CA给出效应EA : 存在一个时间的延迟 因此血浆浓度 Plasma Cp不能反映作用部位的浓度,定义 Emax :为最大效应 EC50 :给出50%Emax 时的受体部位药物浓度 Ke0 : 在血浆和受体之间的平衡常数,间接链式模型 效应隔室方法,85,定义 效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化 在Cmax出现时观察到Emax (最大效应) 在Ce 与效应之间存在直接关系 Ke0 : 在 Cp 与效应之间校正时间延迟,Cp,Ce,在Ce 与效应之间存在直接关系,间接链式模型 效应隔室方法,86,研究药物 S1: 在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD 模型,举例1: S1,87,研究静脉和口服给药后S1的 PK/PD 特征。,研究目的,49/102,举例1: S1,88,PD 参数或生物标志物的选择 Biomarker X Biomarker X 随给药浓度的升高而降低,举例1: S1,89,研究方法,药代动力学 PK 采样时间 = PD 测量时间: PK/PD 建模 药效动力学 : 已知作用机制为直接关系（临床终点） IV 和 PO 数据共同建模 比较两种给药途径的PD参数,举例1: S1,90,PK/PD 建模,PK/PD 模型 : 与受体的直接关系 抑制性 sigmoidal Emax 模型: 随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低,举例1: S1,E0 : Biomarker X 基线值，Imax : 给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50 : 达到最大抑制效应时的浓度， : Sigmoidicity 因子，Cp : 血浆药物浓度,91,在静脉和口服给药后，在 Biomarker X 和 S1 血浆浓度之间PK/PD关系,举例1: S1,研究方法,92,结果: IV / PO的比较,举例1: S1,93,结论,- S1 的浓度与Biomarker X 直接相关 确认了 S1的药效作用 - 最大效应约为 90% 几乎恢复正常: 疗效好 - 在静脉给药和口服给药之间，EC50 不同 存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后 静脉给药之后 典型地由口服给药后的首过效应代谢所致Biomarker X,举例1: S1,94,Cmax Tmax 半衰期 线性药代剂量范围 蓄积比 PK/PD & Pop PK,与II期给药方案关系密切的 药代参数,95,结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系,I期研究数据如何支持后续研究,ICH E3,96,I期研究质量对后续研究的影响,安全性数据的收集与评价：是否继续开发 PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容,97,I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。 I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）： 人体最大耐受剂量（MTD）-耐受性试验 线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）-单剂PK研 究 稳态参数（蓄积比与波动系数）-多剂PK研究 有效剂量范围-PK/PD Link 服法-进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响 剂量调整-特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK 不良事件,I期研究的目的与作用,说明书,98,I期临床药代动力学研究方案实施,I期临床研究室 组织结构 硬件