骨代谢标记物的临床应用.ppt

骨代谢标记物的临床应用 预防和管理骨质疏松症,目录,骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素D最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结,目录,骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素D最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结,骨质疏松症的流行病学,预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在 2006年 69,400，000人 2020年 286,600,000人 2050年 533,300,000人,IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009,静悄悄的流行病骨质疏松症！,骨质疏松症卫生经济学,亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（USD）,亚洲各国平均住院时间： 髋部骨折 ：1924天； 乳 腺 癌 ：13天； 卵巢肿瘤 ：11天； 前列腺癌：19天； 心 脏 病：10天 并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销,IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009,治疗高血脂 预防心肌梗塞,防治 骨质疏松症 预防骨折,治疗高血压 预防中风,医学界已将这三种疾病放在同样重要位置,WHO=世界卫生组织（World Health Organization） NIH=国立卫生研究院（National Institutes of Health）,骨质疏松症 Osteoporosis,WHO:骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病1 NIH:骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量2,正常骨,骨质疏松,1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64. 2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95.,骨质疏松性骨折常见部位,桡骨远端骨折 脊椎骨折 髋部骨折,Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S,患者 (%),骨质疏松性骨折致死、致残率高,骨质疏松症分类,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2011:3 Vol. 4,原发性 绝经后骨质疏松（型） 自然绝经后（一般发生在绝经后510年内） 老年性骨质疏松（型） 70岁以后发生的骨质疏松 特发性骨质疏松 青少年，病因尚不明 继发性 由影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。,骨量的年龄变化曲线,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低 通常男性的最大骨密度要比女性高30-50% 一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高,男性,女性,预防骨质疏松症性骨折,American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996 Riggs BL 17(5 suppl):505S-511S,发生骨折女性人数,骨折发生率,骨折发生率每1000人每年,BMD T-scores,发生骨折女性人数,*National Osteoporosis Risk Assessment Study. 1. Adapted from: Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112.,女性的骨折发生率 (NORA* 研究)1,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,18,52,骨 折,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨密度 （70%）,骨质量 结构 转换率 损伤累积 矿化程度 胶原特性,骨 强 度,骨密度下降导致骨强度下降 ，易骨折,骨转换率,微损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,骨质量,骨密度,骨转换率速度过快导致骨密度下降,高骨转换 吸收 形成,降低骨强度,骨小梁结构破坏,骨 量 降 低,增加皮质骨多孔性 减少骨质骨厚度,改变骨基质组成,L. Mosekilde Tech and Health Care, 1998,Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911 Seeman 354:2250-61,DXA检测BMD,BMD (g/cm2) = 骨矿化物的含量 (g) / area (cm2),诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较,T- Score,1,0,-1,-2,-2.5,低骨量,骨质疏松症,正常骨量,诊断骨质疏松症的金标准,骨密度检测的局限性,目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量 BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍 BMD T -2.5 骨折发生 临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！ 除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？,目录,骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素D最新研究进展 骨谢标记物临床应用总结,骨代谢标记物的概念,狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物 - 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶 - 骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物,广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或/和降解产物等 - PTH、甲状腺激素、性激素（睾酮、 雌二醇）、降钙素、维生素D,骨代谢的调节激素,甲状旁腺激素（PTH） 是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是促进溶骨，升高血钙。,1，25-二羟维生素D3 是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。,降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌CT主要是增强成骨作用。 雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原因。,甲状旁腺素（PTH）,生物学特性: 甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽 分子量约为9.5 KD 分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低) 临床意义: 与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收 促进骨盐沉积和骨的形成,#.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南 *.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙=血清总钙（mg/dl）+0.8（4血清白蛋白浓度mg/dl） =血清总钙（mmol/L）+0.24血清白蛋白浓度（g/L）/10 *.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使CaP4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2),甲状旁腺素（PTH）,维生素D定义与生理作用,维生素D是一种激素源，而不是维生素: 是一种 脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1 主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1 生理作用： 维持正常血液钙与磷的浓度 增加小肠钙吸收 支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化 维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2 对于强壮骨骼的形成与维持非常重要,Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National Academies Press: Washington DC, 1999,健康人体骨重塑过程,破骨细胞前体细胞,破骨细胞,单核细胞,成骨细胞前体细胞,成骨细胞,【细胞基础】 【基本过程】 【表现形式】 破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑,总 I 型胶 原氨 基端 前肽,- 胶原 降解 产物,N 端骨钙素,骨代谢周期：转换&重建,骨转化指标：反应成骨细胞活性,骨吸收指标,骨形成指标,由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。,骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。 骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。 生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨转换增加： 骨质疏松：骨吸收骨形成 - 骨量减少 骨硬化症：骨形成骨吸收 骨量增加,骨代谢周期：转换&重建,骨吸收： -CrossLaps (血I型胶原蛋白的羧基端降解产物),血I型胶原交联羧基端肽（S-CTX） 血-Cross Laps是骨吸收过程中，1型胶原被被破骨细胞溶解释放入血的片段 -Cross Laps从肾脏排泄 血-Cross Laps检测很稳定，尿-Cross Laps检测稳定性有待确定 血-Cross Laps受昼夜和进食影响，长期检测应该同时段抽血：早上9：00空腹,-CrossLaps有昼夜节律影响而变化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换,骨吸收： -CrossLaps (血I型胶原蛋白的羧基端降解产物),-CrossLaps受进食的影响,不进食组,进食组,骨吸收： -CrossLaps (血I型胶原蛋白的羧基端降解产物),骨形成： P1NP (1型前胶原氨基端延长肽),骨转化标记物 骨钙素（Osteocalcin）,骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。 血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。 测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。,* P0.001 vs placebo,Ettinger B et al. JAMA 282:637-645, 1999 Data on file, Eli Lilly & Co.,雷洛昔芬可以将骨转换率降低至绝经前范围内,雷洛昔芬对骨钙素的影响,MORE 研究 - 3 年结果,目录,骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素D最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结,骨转换标记物在骨质疏松中的应用,各国指南推荐的骨标志物,PINP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物,P1NP和-CTX是反映骨代谢的直接指标，是指南推荐的骨质疏松症干预过程中的敏感的骨转换指标 P1NP和-CTX鉴别骨质疏松类型 P1NP和-CTX预测骨折风险 P1NP和-CTX较BMD更快反映骨质疏松症的疗效 P1NP和-CTX评估病情变化,原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 2011年3月第4卷第1期,BMD诊断骨质疏松,BTM诊断骨转换类型（判断骨流失速度）,BTM高于参考范围为高转换型骨质疏松,BTM处在参考范围中或低于参考范围下限为低转换型骨质疏松,排除是否继发其他疾病或药物因素，控制原发性因素并给予抗吸收治疗,原发性，给予抗吸收治疗,多见于原发性骨质疏松，给予基础治疗（钙剂+VitD），如果疗效不佳，临床症状未缓解，给予抗吸收治疗,P1NP/-CrossLaps 评估病情进展,-CrossLaps升高：骨质丢失增加，导致骨密度偏低 -CrossLaps升高：骨质丢失增加，引起骨结构恶化，导致骨脆性增加 P1NP升高：新合成的骨所占比例升高，这些新合成的骨质相对于成熟骨质矿化不完全，骨胶原(交联和-异构化) 在翻译后参与修饰的酶相对较少，损害骨骼的结构特性,预测绝经后妇女4年中的骨丢失 (OFELY Study),J Bone Miner Res. 1999 Sep;14(9):1614-21.,P1NP和-CrossLaps 预测骨量丢失,Serum P1NP,Serum CTX,BMD和骨转换指标预测髋部骨折的相对危险度,BMD = 骨密度 CTX = I型胶原蛋白的C端降解产物 D-Pyr = 脱氧吡啶诺林,-CrossLaps 预测骨折风险,Garnero P. J Bone Miner Res. 1996;11:15311538.,-CrossLaps联合其他因素能更好评估骨折风险,低BMD 以往骨折史 高-CrossLaps 低BMD + 高-CrossLaps 骨折史 + 高-CrossLaps 低BMD + 骨折史 所有结果均高 相对危险度,-CrossLaps 预测骨折风险,Johnell. Osteoporos Int, 2002, 13: 527-39,IOF建议，骨吸收标志物 (如-CrossLaps) 高于绝经前范围2个标准差，表明骨质疏松骨折风险大约增加2倍 -CrossLaps是骨标志物中首选的评估骨折风险的标志物之一,2011中国原发性骨质疏松症诊治指南,“ 骨转换生化标志物可以在药物治疗后16个月发生明显变化，通过测量其变化情况，可以了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果，有利于预测疗效，增加药物治疗的依从性 在治疗过程中，应注意观察患者的依从性，良好的依从性有助于提高骨质疏松药物降低骨折的疗效.“,原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 2011年3月第4卷第1期,P1NP/-CrossLaps在治疗开始后3个月即可提供疗效信息 BMD评估治疗的效果则要在后两年,监控骨质疏松病人治疗的流程,1 Canadian OP guidance,不同BTM指标对于骨吸收程度的反应变化不同,（）,抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对BTM影响不同,J Bone Miner Res 20:12441253,合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果 治疗监测,合成治疗： 用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。 总P1NP增加超过40就 表明合成治疗是成功的。 抗再吸收治疗： 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 表明抗再吸收治疗是成功的。,用P1NP监测治疗,抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果 治疗监测,在检测基础值后1.3.6.9. 12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。 而BMD结果必须高于临界线。 由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。 LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。,-CrossLaps比BMD更早反映治疗效果 治疗监测,17 位绝经后妇女每天服用 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron & 1000 mg 钙剂,Christgau et al., Bone 2000;26:505-511,HRT6月后-CrossLaps即显示变化,1年后BMD依然无显著变化 治疗监测,骨质疏松患者依从性差 1年内患者依从性为25%-75%1 1年内患者平均坚持治疗天数为245d2 高达60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。 1 Pierre D. Delmas et al. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):12961304 2 IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report,依从性差导致的后果,依从性差导致疗效降低,IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report,患者调查结果：双磷酸盐主要困扰因素是保持直立和不良反应 （医师调查结果:医生不知道患者为什么终止治疗。),275名患者,IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report,患者调查结果:让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗 (医师调查结果;让患者害怕是提高依从性最好的手段 ),其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗,IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,结论：有益增强依从性的因素是 -医生的鼓励和明确的疗效.,骨转换指标应用: 疗效早知道，提高依从性,1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women 2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis,血清碱性磷酸酶（ALP） 骨钙素（OC） 骨型碱性磷酸酶（BALP） 1型原胶原C-端前肽（PICP） 1型原胶原N-端前肽（PINP）,血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP） 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） 尿吡啶啉（Pyr） 尿脱氧吡啶啉（D-Pyr） 尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX） 尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）,治疗前基础值，治疗后6个月，之后每612个月监控一次 治疗前基础值，治疗后3个月，之后每612个月监控一次,至少下降 40 至少增加 40,抗吸收治疗 合成代谢治疗,骨形成 标志物,total P1NP,治疗前基础值，治疗后3个月，每612个月监控一次,至少下降 3555,抗吸收治疗,骨吸收 标志物,-CrossLaps,检测间隔,期望值,治疗,类型,Elecsys ,P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议（IOF）,P1NP/-CrossLaps与骨密度（BMD）比较的优势,骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值,BTM用于骨质疏松治疗时可能出现快速且剧烈的反应，并且已证实在药物研发过程中具有重要作用。 BTM对治疗的反应可指导药物剂量以及频率的最佳选择。 BTM可帮助建立药物治疗原则以及明确作用机制。 开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。 使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低仅为轻度（如5%）,BTM比BMD更适合检测骨质疏松治疗,无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后BTM和骨密度（BMD）均出现改变。但是治疗后骨密度（BMD）的改变与骨折风险的降低之间关系并不密切，抗吸收治疗尤其明显 阿仑膦酸钠后3年内脊柱骨密度（BMD）的改变值仅能使解释骨折风险降低11%，利塞膦酸钠为18%，雷洛昔芬几乎为0。抗吸收治疗后骨质增强的原因有可能是骨小梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被BTM所捕获，但不能体现在骨密度（BMD）上 研究都表明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大,骨转换生化指标的其他应用,NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P = .0006) 和中位生存期明显缩短(P .0001) 在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。 NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加4.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加 2.7倍。,Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639,- 预测恶性肿瘤的进展及临床预后,- 预测恶性肿瘤的进展及临床预后,有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关； 唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3个月时尿NTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件（SRE）的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。 唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关。,Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639,骨转换生化指标的其他应用,管理骨质疏松病人的治疗,1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women 2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis,目录,骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素D最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结,aVitamin D inadequacy was defined as serum 25(OH)D 30 ng/mL. Study design: cross-sectional, international study of 2,589 women with osteoporosis from 18 countries to evaluate serum 25(OH)D distribution. 1. Lips P, et al. J Intern Med. 2006;260(3):245254.,患病率, %,0,10,30,40,60,80,90,地区,50,70,20,81.8%,中东,53.4%,71.4%,亚洲,总体,拉丁美洲,63.9%,澳大利亚,60.3%,欧洲,57.7%,一项绝经后骨质疏松妇女的国际横断面研究(N=2,589),全球各地区普遍存在维生素D 不足,绝经后骨质疏松患者跨地区、观察性国际临床研究,我国维生素D缺乏十分严重,血25（OH）D20ng/ml vitD缺乏 上海 2607人 平均年龄60.4岁 66.2% 北京 614人 绝经后妇女 92.3% 重庆 342例 老年住院病人 82.6% 北京 83名 妊娠妇女 96.4%,69,维生素 D 缺乏的作用与后果,中国孕妇维生素D 缺乏的流行病学,我国2012 年进行的第一个评估孕期妇女维生素D 状态的研究显示： 北京妊娠糖尿病孕妇维生素D 不足高达96.25%,Wang Ou, et al. Association between Vitamin D Insufficiency and the Risk for Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Chinese Women. Biomed Environ Sci, 2012; 25(4):399-406.,孕妇维生素D 缺乏增加妊娠糖尿病的发病率,Wang Ou, et al. Association between Vitamin D Insufficiency and the Risk for Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Chinese Women. Biomed Environ Sci, 2012; 25(4):399-406.,对北京妊娠糖尿病孕妇进行的临床研究显示：缺乏维生素D 受试者患 妊娠糖尿病风险是高维生素D 受试者的1.8倍,（n=200）,25 OHD 不足在中国女性非常常见。低25 OHD 状态可能与胰岛素抵抗有关,并且是GMD 的一个风险因素,孕妇维生素D 缺乏增加新生儿先天性佝偻病的发病率,郭靖,新生儿先天性佝偻病相关因素的研究.中国现代医生. 2008;46(5):75.,我国一项临床试验对488例住院出生的新生儿,绝经后妇女25(OH)VitD水平随年龄增长而 逐渐下降,Zhao Jing, Xia Weibo, et al. Menopause 2011,13.25.4ng/ml,低(25-OH) VitD3-髋部骨折风险,骨折组,骨折组,对照组,对照组,明显缺乏,中度缺乏,轻度缺乏,Lips, JBMR 2007;,维生素D与跌倒-荟萃分析,1237人 70岁 妇女81% 5项RCT （1960.1-2004.2),healthy, recent postmenopausal Caucasian women aged 4558 years Between 1990 and 1993, 2016 , followed for 16 years,维生素D缺乏组复合终点和全因死亡显著增加,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读 需要检测维生素D的适应人群和适应症,适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、肝衰竭、甲状旁腺功能亢进症等； 适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期妇女、儿童等。,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读 建议检测25(OH)D浓度来评价人体内维生素D水平,建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平 25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维生素D1,25(OH)2D。但1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反应人体维生素D储备状态。 维生素D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进（SHPT），由于身体代偿机制， 1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病获得性以及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。 因此，建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平,Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, 2010: 21:1151-4,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读 维生素D缺乏的定义,维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL, 美国内分泌学会也推荐健康人群均值20ng/mL,Reference: 1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志2010，3：157163 2 章振林等：International Journal of Endocrinology. 2013 3 夏维波等.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011, 4(2): 144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439443, 越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读 维生素D浓度高于30ng/mL临床获益更大,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读,营养摄入维生素D的建议,美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读,维生素D缺乏的治疗剂量,IOF建议骨松患者治疗前和治疗后三个月需监测维生素D水平,由于存在较大的个体差异，补充治疗期间及补充治疗前，必须进行25（OH）维生素D测定，确保获得最佳浓度。 缺乏25（OH）维生素D测定的标准补充治疗可导致部分老年患者治疗过度，部分严重缺乏患者治疗不足。,维生素D补充治疗 （1000 IU/天）,Giusti et al. J Am Geriatr Soc 2010,IOF推荐: 1 治疗前检测VD水平 2 补充VD 应确保患者达到患者达到目标浓度30ng/ml(75nmol/L) （补充VD剂量换算100IU升高1ng/mL） 3 3个月后需重复检测VD浓度，确保VD浓度达标,充足维生素D能有效预防骨折,Meta 分析 防骨折12RCTs 患者42,279例 ； 防髋部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折风险 需达到的维生素D浓度： 29.6ng/ml(74nmol/L) 有效降低髋部骨折风险 需达到的维生素D浓度： 31ng/ml(78nmol/L),Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,Meta 分析 8RCTs 患者2，426名； 年龄65岁以上 维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L) 有效降低跌倒风险23% PR=0.77 （95%CI 0.65-0.90） 维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L) 不降低跌倒风险,Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,充足维生素D能预防跌倒,A. S. Carmel(2012) The 25(OH)D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is 33 ng/m Osteoporos Int 23:24792487l,美国一项调查： 2家医院共210名患者 结果： 维生素D33ng/ml能够使得 双磷酸盐治疗效果最大化。 （治疗无效人数最少） 治疗无应答标准 经过2年双磷酸盐治疗后，腰椎, 股骨颈, 髋关节,大转子T值仍3.0% （超过18个月，腰椎, 股骨颈, 髋关节,大转子DEXA） 超过12个月双磷酸盐治疗后仍发生骨折,比值比 置信区间 P值,充足维生素D能使抗骨松药发挥最佳疗效,日本一项调查： 45名绝经后骨质疏松患者 阿伦磷酸钠 5mg/d 治疗六个月 结果： 选取了30ng/ml和25ng/ml 两个切点值把患者分组。 25ng/ml为切点值的两组 BMD变化有统计学差异。 据此:使用阿伦磷酸钠 治疗的VitD至少25ng/ml,Minimum Required Vitamin D Level for Optimal Increase in Bone Mineral Density with Alendronate Treatment in Osteoporotic Women 。Calcif Tissue Int (2009) 85:398404,充足维生素D能帮助提高骨密度,20,30,60,100,150,50,75,150,250,375,缺乏,不足,中毒,充足,低限,最好,没有必要,每天至少8001000单位连续一年的维生素D补充对所有妇女均合适。 最好是在2932ng/ml (7080nmol/l)。 血清25(OH)D在2845ng/ml(70110nmol/l)时，甲状旁腺素（PTH）的水平最低。 血清25(OH)D的浓度32ng/ml(80nmol/l)时，钙的吸收效率不再升高。 没有证据显示要将血清25（OH）D的水平提高到60ng/ml(150nmol/l)以上