肿瘤相关性贫血介绍.ppt

贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。 肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。,背 景,2010年，经过五年的多次修改，EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。 2012年，该共识升级为肿瘤相关性贫血临床实践指南，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。,背 景,一、肿瘤相关性贫血的概述 二、肿瘤相关性贫血的治疗 三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类 2. 肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现,4,一、概 述,1.1按照贫血严重程度分级 1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类 1.3按照红细胞形态学分类,5,1. 分级和分类,贫血分级标准： NCI (National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO (World Health Organization,世界卫生组织)标准 两者主要区别：轻中度贫血的分级差别 欧美国家大多采用NCI贫血分级标准 本共识基本上采用NCI标准,1.1按照贫血严重程度分级,肿瘤贫血严重程度分级：,10,9.5,9,8,6.5,6,3,6.5,8,J Natl Cancer Inst,1999 张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007,级别,NCI（Hbg/dL）,WHO（Hbg/dL）,中国（Hbg/dL）4,0级（正常）,1级（轻度）,2级（中度）,3级（重度）,4级（极重度）,6.5,6.5,3.0,6.57.9,6.57.9,3.16.0,8.010.0,8.09.4,6.19.0,10.0正常值*,9.1正常值*,正常值*,11,正常值*,9.510.9,注：*男性12g/dL，女性11g/dL,1.1按照贫血严重程度分级,1.1按照贫血严重程度分级 1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类 1.3按照红细胞形态学分类,8,1. 分级和分类,9,肿瘤细胞,侵犯骨髓 营养不良 出血溶血,贫血,炎性细胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-g),减少 减少 抑制 EPO生成 铁释放 红系祖细胞增殖,肿瘤相关 性炎症,非化疗导致的肿瘤相关性贫血,造血系统对 贫血反应迟钝,10,肿瘤细胞,红系细胞凋亡,肾脏损害,化疗影响,内源性EPO减 少而引起贫血,我是2012新增内容！,返回,肿瘤化疗引起骨髓抑制 及肾毒性造成红细胞系损伤,肿瘤相关性贫血（化疗相关）,从形态学角度,小细胞贫血,正常细胞贫血,大细胞贫血,1.3按照红细胞形态学分类,正常细胞性贫血,小细胞性贫血,缺铁,炎性 反应,小细胞性贫血的红细胞体积小 ,红细胞平均体积(MCV)80fl,吸收不足,如胃切除术,失血性铁丢失过多,如子宫、胃肠道或泌尿道出血,其他的肿瘤相关性因素,如厌食导致的铁摄入不足,肿瘤坏死因子、白介素、干扰素,肾脏细胞受到破坏 钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足,大红细胞性贫血,干扰红细胞前 体DNA合成,食欲不振 抗肿瘤药物(甲氨碟呤,培美曲塞),1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类 2. 肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现,15,一、概 述,欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS),欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。,调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。,中国肿瘤贫血调查,回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。,国内肿瘤相关贫血的治疗现状,中国贫血调查的报告结果： 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl 因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）,表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）,贫血程度,EPO治疗,输血,口服铁剂,无治疗,n,n,n,n,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,0,0,0,0,0,0,0,189,24.97,57.33,5.28,87.58,663,40,434,0,0,0,0,0,0,0,0,0,10.83,10.83,82,82,1.59,1.59,12,12,合计,重度贫血,中度贫血,轻度贫血,肿瘤贫血比较：中国 vs. 欧洲,发 生 率：中国略低 重度贫血：中国较多 治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段 治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗 欧洲 VS. 中国 治疗比例 39 % 12.42 % 输血比例 14.9 % 10.83 % EPO 比例 17.4 % 1.59 %,肿瘤相关性贫血的临床表现,临床表现： CRA较缺铁性贫血患者的 EPO 水平低 肿瘤患者 Hb 和 EPO 之间的反馈调节减弱 可能更容易出现贫血症状(较高Hb就出现症状) 影响： 导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素 CRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后,21,一、肿瘤相关性贫血的概述 二、肿瘤相关性贫血的治疗 三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,2.1 输血治疗,在Hb下降至7g/dl 或8g/dl之前，原则上不考虑输血 可考虑输血： Hb7g/dL 临床急需纠正缺氧状态 对EPO 治疗无效的慢性症状性贫血 没有时间和机会接受EPO 治疗的严重贫血,优点 起效快 可用于EPO无效的病人,缺点 过敏反应 急性溶血反应 同种异体免疫反应 心源性肺水肿 病毒感染的风险,输血的问题：病毒感染,病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝 丙型病毒性肝炎最常见的传播途径： 输血、血浆、血制品等， 80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎 丙型肝炎高危人群 接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器 和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等,近20年来，由于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病）明显下降，相比，过分应用EPO来预防贫血可能导致病人的生存期缩短，因此，美国EPO主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制EPO的预防性使用 本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA ，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家,丙型病毒性肝炎,EPO治疗： CRA常用的治疗方法 优点：符合正常生理 提高患者的生活质量 可用于门诊病人 耐受性好 争论：EPO缩短病人生存期？,2.2 EPO治疗,*J Bohlius, et al, Lancet 2009;373:1532-42,*Heinz Ludwig，et，JCO, VOLUME 27 NUMBER 17 JUNE 10 2009: 2838-47,结论： ESAs缩短了患者的总体生存时间 ESAs缩短了无进展生存时间 ESAs促进肿瘤进展,结论： ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响,两篇荟萃分析对这个砝码的选择,23,两篇荟萃分析的纳入研究对比 1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针 对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应 症规定的化疗研究之内。 2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方 面均不如JCO荟萃分析定义明确。 3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。,纳 入 研 究 对 比,24,Lancet荟萃分析,JCO荟萃分析,病人组成分析 1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占 37.1% 2. JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。 3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险 肿瘤。,病 人 组 成 对 比,ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95% CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95% CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95% CI，0.82至1.03）产生影响。 ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95% CI，1.10至2.26）。 总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过12或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。 输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。 对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。 与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。,25,JCO荟萃分析结果,虽然仅在较高目标血红蛋白水平（12 g /dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008） ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值 多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍 弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志 当前的ESA标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用ESA,EPO是否有促进 肿瘤进展尚无定论,EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论 如何应对？ 不主张在或肿瘤患者没有贫血或者未进行化疗时使用EPO 控制靶目标值在10-12g/dl 监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件 不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者 不用于放疗相关贫血患者 牢记REMS(Risk Evaluation and Mitigration Strategy, REMS) REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略 -在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处 在于减少输血）。 - 正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。,EPO是否有促进 肿瘤进展尚无定论,一、肿瘤相关性贫血的概述 二、肿瘤相关性贫血的治疗 三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dl Or Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血 （非化疗相关）,非肿瘤相关性贫血 出血 溶血 营养缺乏症 遗传性 肾功能不全 单纯性缺铁 单独放射治疗,根据病因 进行治疗,a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注,指南2,指南2 肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,实体肿瘤,根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物,造血系统 恶性肿瘤,MDS,见指南,其他造血系统 恶性肿瘤,根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治,a： 在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9 b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血 c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5,指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dl Or Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血 （非化疗相关）,肿瘤化疗引起的贫血,血液学检查b,病情评估 贫血严重性 轻度 中度 重度 极重度 症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿 慢性肺疾病 脑血管疾病,指南3,非肿瘤相关性贫血 出血 溶血 营养缺乏症 遗传性 肾功能不全 单纯性缺铁 单独放射治疗,根据病因 进行治疗,指南2,指南 3 肿瘤化疗相关性贫血治疗,肿瘤 化疗 引起 贫血,症状评估,重度以上的贫血患者 中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者 以往使用EPO无效的患者,可以考虑输血并见指南4,输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，详见指南5,推荐使用EPO药物进行治疗b 治疗方法见指南5,轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养即可改善症状的患者 有输血过敏史的患者,a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险,b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9,指南4 肿瘤患者输血相关适应症,肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值,Hb6g/dl,无症状， 无明显的合并症,观察,定期再评价,无症状，有并存病或高风险 （1）并存病 心脏病包括充血性心力衰竭 和冠心病 慢性肺病 脑血管疾病 （2）高风险 近期增强化疗或放疗伴有血 红蛋白递减,有症状 持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳,进行红细胞输注,考虑红细胞输注,无症状目标值： 无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者： 输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。 有症状目标值： 急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据： 输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。 症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血 输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。 在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值： 输血的目标是将血红蛋白维持在10g/dL。,指南4 输血纠正贫血的目标值,EPO 20,000 IU，tiw，or36,000IUbiw，iH，并跟情况进行补充铁剂,指南5 E