糖尿病脂质代谢紊乱及防治.ppt

2019/9/23,糖尿病脂质代谢紊乱及防治,山东大学齐鲁医院内分泌科任建民,2019/9/23,Diabetes Mellitus Diabetes Mellipidtus CHD Risk Equivalents (ATP III),对糖尿病的认识逐步深入,2019/9/23,Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.,2/3的糖尿病患者死于心血管疾病,包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因.,67%,冠心病、中风、周围血管疾病 其它,糖尿病患者的死亡原因,2019/9/23,动脉粥样硬化 在新诊断的糖尿病患者中十分常见,心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因 50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象 动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠状动脉粥样硬化 25% 死于脑血管和周围血管疾病 75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院,Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2019/9/23,2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史),Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234,无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗(n=890) 无糖尿病, 有心梗(n=69) 2型糖尿病, 有心梗(n=169),年,存活率,(%),2019/9/23,脂蛋白的结构,VLDL,2019/9/23,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒 IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),sLDL,2019/9/23,富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL),CHYLOMICRON,VLDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYL ESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREE CHOLESTEROL,PROTEINS,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,乳 糜,极低密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇酯,磷脂,游离胆固醇,蛋白质,2019/9/23,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYL ESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREE CHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,2019/9/23,小而密 LDL更易致动脉粥样硬化,难被 LDL 受体识别 经正常途径清除不充分 易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性 优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞 动脉粥样硬化斑块,2019/9/23,乳糜微粒的代谢,甘油三酯 Apo A, B-48 胆固醇酯,游离脂肪酸,HDL,脂蛋白脂酶,毛细管,游离胆固醇,肝,ApoE 受体,溶解,乳糜微粒,乳糜残粒,2019/9/23,Liver,FC,CE,CE,VLDL,CE,CE,CE,周围组织细胞,CE,LDL,HDL,TG,TG,游离脂肪酸,LDL 受体,LCAT,LPL,FC,TG,脂肪组织 其他组织,TG,Liver,LDL 受体,新合成,游离脂肪酸,脂肪组织,内源性脂蛋白通路,2019/9/23,病因与发病机制,2019/9/23,影响糖尿病血脂代谢的因素,糖尿病类型 血糖控制程度 胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖 糖尿病肾病 遗传因素（apoE，LPL基因突变等） 性别 吸烟 其他,2019/9/23,胰岛素作用不足 胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，增加了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成 LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加 脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高,2019/9/23,胰岛素抵抗 胰岛素受体水平较正常低 高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋，使LPL下调，TG分解减少 HTGL活性与胰岛素浓度成正相关 高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低，从而影响HDL的浓度及功能,2019/9/23,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏摄取,HDL,FC,CE TG,胰岛素抑制,肝脏,小肠,脂肪组织 毛细血管 内皮,LPL,胰岛素促进,FFA,TG,正常情况下餐后脂质代谢,2019/9/23,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏摄取,HDL,FC,CE TG,肝脏,小肠,脂肪组织 毛细血管 内皮,LPL,胰岛素激活障碍,FFA,TG,胰岛素抵抗时餐后脂质代谢,加速,加速,2019/9/23,血脂异常,胰岛素抵抗,sLDL 富含TG颗粒 HL,LPL TG清除 HDLC,内脏脂肪,FFA 流出和TG， ApoB分泌,2019/9/23,高胰岛素血症,葡萄糖耐量下降,葡萄糖利用,VLDL分泌,HTG,FFA,葡萄糖产生,FFA,胰岛素 抵抗,脂解,HDL-C,sLDL,胰岛素抵抗对代谢的影响,2019/9/23,肥胖 可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，继而使LDL和VLDL的生成增加 肥胖可使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成 肥胖症患者血浆FFA明显增加,2019/9/23,糖尿病肾病 是影响糖尿病患者血浆脂质水平的一个重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL水平均较高，而HDL水平较低。血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰的加重而恶化。,2019/9/23,吸烟 吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测可能与血中CO浓度有关 吸烟与血HDL-C的浓度成负相关 吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放 LDL易被氧化,2019/9/23,其 他 年龄 性别 活动 微量元素 药物,2019/9/23,糖尿病脂质代谢紊乱的特征,2019/9/23,2型糖尿病血脂异常的特点,TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高 LDL或，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成 一组相关的危险因素。,2019/9/23,糖尿病常见的血脂异常,脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） 脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） 胆固醇逆转运障碍 载脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修饰。,2019/9/23,1型糖尿病血脂异常,2019/9/23,2 型糖尿病血脂水平与血糖的关系,2019/9/23,糖尿病脂质代谢紊乱的危害,2019/9/23,2型糖尿病大血管病变 基础病变为动脉粥样硬化 是死亡的最主要原因 冠心病的危险性增加24倍 脑卒中的危险性增加410倍 外周血管疾病（特别是糖尿病足）的危险性增加710倍,2019/9/23,UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 主要冠心病危险因素的影响,2019/9/23,UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 冠心病危险性降低的优先顺序,1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828,2019/9/23,冠心病风险比估算,LDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79) HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22) SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23) HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20),2019/9/23,2型糖尿病TG水平与血管并发症的关系(n=44),2019/9/23,2型糖尿病脂代谢紊乱防治对策,2019/9/23,通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病患者中的心脑血管发病及死亡率 行为改变 (戒烟, 饮食, 运动) 代谢方面的控制 (血糖, HbA1c) 血压控制 血脂控制,临床研究巳证实：,2019/9/23,糖尿病血脂异常的治疗,控制好血糖 饮食治疗 运动治疗 必要时减轻体重 控制冠心病的其他危险因素 上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。,2019/9/23,控制血糖对血脂的影响,所有的降糖药物均可降低TG； 降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构； 良好地控制血糖可使LDL-C降低1015%, 同时改善LDL的结构。,2019/9/23,非药物治疗 饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正 药物治疗,2019/9/23,非药物治疗,2019/9/23,饮 食 调 节,是治疗高脂血症的基础 可使血清胆固醇降低510% 可使血脂调节剂更好的发挥作用 可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重,2019/9/23,具体措施 限制总热量 降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入 适当增加蛋白质和碳水化合物的比例 戒酒,2019/9/23,运 动 疗 法,使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中的LPL被激活，从而使VLDL与HDL相互平衡转移有关； TG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有关； 运动中TC分解增加,2019/9/23,具体措施 运动强度：运动应达到个体最大心率的7985%； 运动持续时间：达以上心率可维持2030分钟； 运动中注意监测心率和脉率，保持心率在最大心率以下； 患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决定运动情况。,2019/9/23,其 它,戒烟 行为矫正 A型行为的特征：强烈的竞争性、持续的时间紧迫感，表现为急躁、恐惧、抑郁、易激动、愤怒等,2019/9/23,药 物 治 疗,2019/9/23,血脂异常的药物治疗,应考虑的问题： 治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样硬化的血管并发症 药物作用机制 药物的其他作用 联合治疗,2019/9/23,调脂药物的作用,糖尿病患者血脂异常药物治疗： 一线用药,他汀类： 适用于治疗 LDL-C升高 能降低TG 和升高 HDL-C 糖尿病肾病患者适用 贝特类： 适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎 适用于 TG升高伴HDL-C降低的患者 糖尿病肾病患者需减量 (必须严密监测血糖控制),2019/9/23,HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀类),降低LDL-C 18-55%, TG 7-30% 升高HDL-C 5-15% 主要副作用 肌病 肝脏转氨酶升高 禁忌症 绝对：肝脏疾病 相对：与某些药物合用,2019/9/23,HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀类),明确的治疗益处 减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率 减少冠脉手术(PTCA/CABG) 减少中风 减少总死亡率,2019/9/23,胆酸螯合物,主要作用 降低LDL-C 15-30% 升高HDL-C 3-5% 可能增加 TG 副作用 胃肠不适/便秘 减少其他药物的吸收 禁忌症 脂蛋白血症异常 高TG (尤其 400mg/dL),2019/9/23,胆酸螯合物,药物 剂量范围 考来烯胺 4-16g 考来替泊 5-20g Colesevelam 2.6-3.8g,2019/9/23,胆酸螯合物,明确的治疗益处 减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率,2019/9/23,烟酸,主要作用 降低LDL-C 5-25% 降低TG 20-50% 升高HDL-C 15-35% 副作用：潮红、高血糖、高尿酸血症、上胃肠道不适、肝脏毒性 禁忌症：肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡,2019/9/23,烟酸,药物 剂量范围 快效 1.53 g (结晶型) 长效 12 g 缓释 12 g,2019/9/23,烟酸,明确的治疗益处 减少主要冠脉事件 可能减少总死亡率,1 Prevention AFCAPS/TexCAPS 洛 伐 他 汀 155 -37% -43% (NS) 2 Prevention CARE 普 伐 他 汀 586 -23% -25% (P = 0.05) 4S 辛 伐 他 汀 202 -32% -55% (P = 0.002) LIPID 普 伐 他 汀 782 -25% -19% (NS) 4S reanalysis 辛 伐 他 汀 483 -32% -42% (P = 0.001),CHD Risk CHD Risk Study Drug n (total ) (DM),Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al. Diabetes Care. 1997;20:614620; Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.,在糖尿病患者中进行他汀类治疗 预防冠心病的临床研究,亚 组 分 析,2019/9/23,ATP III 的新内容,突出多种危险因素 糖尿病：与冠心病危险性等同 Framingham 10年冠心病危险性预测 对多种危险因素的患者采取更强化的治疗 多重代谢性危险因素(代谢综合征) 给予积极的治疗性生活方式改变,2019/9/23,危险性评估,计算主要危险因素 对有多重(2+)危险因素的患者 预测10年的危险性 对于0-1个危险因素的患者 不要求进行10年的危险性预测 大部分患者的10年危险性10%,2019/9/23,影响LD-C目标值的三个危险性分层,危险性分层 LDL-C目标 (mg/dL) 冠心病和冠心病等同因素 100 多重(2+)危险因素 130 0-1个危险因素 160,2019/9/23,ATP III 血脂和脂蛋白分层,LDL-胆固醇 (mg/dL) 100 理想 100-129 接近理想/高过理想 130-159 临界高值 160-189 高 190 非常高,2019/9/23,降LDL治疗用于二级预防,益处：降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉手术、中风 LDL-C目标值：100 mg/dL),2019/9/23,冠心病患者和等同冠心病患者的 降LDL治疗,基线LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l) 强化生活方式治疗 最大程度地控制所有其他危险因素 在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗,2019/9/23,冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗,基线LDL-C (或治疗中)：100-129 mg/dL 治疗选择： 降LDL治疗 开始或强化生活方式治疗 开始或强化降LDL药物治疗 代谢综合征的治疗 强调减轻体重和增加运动 其它脂质危险因素的药物治疗 高TG/低HDL 贝特类或烟酸类,2019/9/23,冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗,基线LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l) 不要求进一步降低LDL 建议治疗性生活方式改变 考虑其他脂质危险因素的治疗 高TG 低HDL 目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低LDL的益处,2019/9/23,特定的血脂异常: 升高