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,免疫细胞,二零一二年三月,目的要求,掌握T细胞的重要表面分子及其作用；T细胞的功能；B细胞重要的表面分子及其作用；B细胞的主要功能。 NK细胞的主要生物学特征与功能。APC的概念和种类。 熟悉T细胞亚群的分类方法及各亚群的功能； 专职APC的主要特点及其主要生物学功能。 了解NKT细胞，T细胞，B1细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的特点和功能。APC的抗原加工处理和提呈的途径等。,免疫细胞内容,免疫细胞 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。包括造血干细胞、淋巴细胞、APC、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。 一、造血干细胞（HSC）概述 二、淋巴细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞 自然杀伤细胞 三、抗原提呈细胞 专职抗原提呈细胞 DC、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职抗原提呈细胞,第一节 造血干细胞,第一节 造血干细胞,特点：自我更新；分化潜能 起源：卵黄囊胚肝骨髓 表面标志：CD34、CD117 人HSC的分化过程： 多能干细胞 定向干细胞（淋巴样干细胞；髓样干细胞） 各种成熟血细胞,造血干细胞移植,造血干细胞移植泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化（放）疗后，通过静脉输注移植入受体内，以替代原有的病理性造血干细胞，从而使患者的造血及免疫功能得以重建。,造血干细胞移植类型,根据造血干细胞来源可分为： 骨髓造血干细胞移植 外周血造血干细胞移植 脐带血造血干细胞移植,造血干细胞移植,第二节 淋巴细胞,第二节 淋巴细胞,淋巴细胞的类别及其亚类,一、T淋巴细胞,T淋巴细胞（T lymphocyte）来源于骨髓的淋巴样祖细胞，在胸腺（thymus）发育成熟。 介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中也有重要的辅助作用,（一）T淋巴细胞分化发育 （二）T细胞表面标志及其功能 （三）T细胞亚群及功能,（一）T细胞的发育,场所：胸腺（胸腺基质细胞、细胞因子、胸腺素等） 过程：祖T前T未成熟T成熟T细胞 重要事件：功能性TCR的表达、阳性选择、阴性选择,T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择,阳性选择和阴性选择的意义,阳性选择：获得自身MHC分子限制性 阴性选择：获得对自身抗原的耐受性,（二）T细胞表面标志及其功能,TCR-CD3复合物 CD4和CD8分子 协同刺激分子(CD28/CTLA-4、CD40L等) 细胞因子受体：IL-1,2,4,6等的受体 丝裂原受体(PHA、Con A、PWM的受体),（二） T细胞的表面标志,TCR-CD3复合物,（二） T细胞的表面标志,1.TCR T细胞特有标志 异二聚体，属IgSF 4种肽链：、 V区构成特异性识别Ag的分子结构 胞浆区短，不能传导活化信号,CD3分子 分布于所有T细胞和部分胸腺细胞 由、和五种链组成 与T细胞抗原受体组成TCR / CD3复合物 胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序”（ITAM）结构,TCR-CD3复合物示意图,（二） T细胞的表面标志,TCR-CD3复合物生物学功能 1、TCR：特异性识别Ag 必须同时识别Ag肽-MHC复合物（双识别） 2、CD3：稳定TCR的结构 转导TCR识别抗原的活化信号。 3、T细胞特征性标志。,2.丝裂原受体又称有丝分裂原受体 丝裂原可以非特异活化某一类淋巴细胞全部克隆，不同丝裂原对T、B细胞的作用有一定的选择性。 可以测定细胞免疫功能淋巴细胞转化试验 正常值：70 % ,（二） T细胞的表面标志,2. T细胞丝裂原受体,植物血凝素（PHA）受体 刀豆蛋白A（ConA）受体 美洲商陆（PWM）受体,淋巴细胞转化试验,3. T细胞表面主要的分化抗原 CD4、CD8 CD28、CTLA-4 CD40L、 CD2,（二） T细胞的表面标志,（二） T细胞的表面标志,CD4和CD8分子 T细胞重要的表面标志 区分T细胞亚群的重要表面分子 T细胞共受体（coreceptor）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,CD4 分子 可与MHC-II类分子结合 Th细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体 是HIV的受体,（二） T细胞的表面标志,CD4分子与HIV感染,CD8分子 是细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL或TC ）的表面标志 与MHC-I类分子的结合 TC细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体受体,（二） T细胞的表面标志,CD4和CD8分子的功能 稳定TCR与Ag肽-MHC的相互作用 参与T细胞活化信号1的产生与传递。 参与MHC的限制性。,（二） T细胞的表面标志,CD28、CTLA-4（CD152）,分子结构特点 1）CD28、CTLA-4 高度同源，均为同二聚体 2）配体相同，均为B7（CD80/CD86） 3）生物学效应不同 CTLA-4：含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),（二） T细胞的表面标志,CD28、CTLA-4（CD152）,分布 CD28：CD4+T（100%）、CD8+T（50%） CTLA-4：活化T细胞 功能：调节T细胞活化 CD28B7 T细胞活化主要协同刺激信号（信号2） CTLA-4B7 向活化T细胞传递抑制信号 CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28,CD2（绵羊红细胞受体）,（二） T细胞的表面标志,MHC分子 MHC类分子：所有T细胞 MHC类分子：部分活化T细胞 其他受体 CKR FasL（CD178）等,(三)T细胞亚群及功能,T细胞分类 T细胞亚群及功能,（三）T细胞亚群及功能,未经抗原刺激的成熟T细胞称初始T细胞，接触抗原后分化为效应T细胞和记忆性T细胞 根据不同的标准可以将T细胞分为不同的亚群, T、 T CD4+ T 和 CD8+ T Th、Tc 、Tr 初始 T 、效应T、 记忆 T,从不同角度分,T细胞分类,T细胞分类,一）按TCR类型不同： 1、 T细胞 CD4+/CD8+（SP细胞）为主， 数量多，分布于外周淋巴组织、外周血。 是参与特异性免疫应答的主要细胞群。 2、 T细胞 CD4CD8（DN细胞）为主。 数量少，分布于皮肤表皮及粘膜上皮等，固有免疫细胞之一 。 抗感染、抗肿瘤和免疫调节。,按T细胞的表面标志和TCR类型不同分类,二）按CD分子不同：CD4+、CD8+ T细胞,CD4+T细胞 约占 T细胞 6065 受MHC类分子限制 主要分化为Th CD8+T细胞 约占 T细胞 3035 受MHC类分子限制 主要分化为CTL,CD4+ T细胞与CD8+ T细胞的比较,CD4+ T细胞 CD8+ T细胞 表型 CD3+CD4+CD8- CD3+ CD4- CD8+ 识别抗原肽 13-17AA 8-10AA MHC限制性 MHC-II类分子 MHC-I类分子 Th + - Tc + +,三）按功能不同,分为： 辅助性T细胞（Th） 细胞毒性细胞（CTL or Tc） 调节性T细胞（Tr）,T细胞亚群的生物学功能,CD4+辅助性T细胞 按CD4+Th细胞分泌细胞因子谱的差异主要分为四个亚类： Th17细胞 Th1细胞 Th2细胞 Th3细胞,1、Th1细胞 分泌IL-2、IFN-、TNF-等； 介导细胞免疫应答； 对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。 参与抗肿瘤、抗病毒感染、迟发型超敏反应、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。,2、Th2细胞 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等； 主要介导体液免疫应答； 对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用； 主要参与抗蠕虫感染、 I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。,Th1与Th2的功能,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,CD8+ 杀伤性T细胞（CTL或Tc） CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞，杀伤过种中自身不受损伤，可反复杀伤多个靶细胞。 CTL杀伤特点： a、特异性识别靶细胞 b、受MHC限制 c、连续杀伤作用，自身不受损伤,CTL杀伤特点,特异性介导靶细胞裂解或凋亡， 其机制为：,释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡 2. 释放颗粒酶，借助穿孔素在细胞膜上聚合形成的管道进入靶细胞，导致其凋亡 3. 高表达FasL，通过Fas/FasL途径导致靶细胞凋亡,接触相：效-靶结合 TCR-抗原肽：MHC分子; 粘附分子参与识别 分泌相：释放穿孔素 膜上构筑小孔等 裂解相：不可逆损伤 大量小孔致细胞裂解,细胞毒作用的过程,CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡,活化的CTL表达FasL,Fas-FasL相互作用 诱导靶细胞凋亡,其它效应机制,TNF/： 协同IFN-的作用； 直接细胞毒作用； 介导炎症,IFN-： 诱导MHC-I，II类分子 等的表达； 抑制病毒复制； 激活巨噬细胞,Tr的分类,nTr CD4+CD25+Tr：,分泌L-10 、TGF- ， 免疫负调节,FoxP3+ 免疫抑制作用等。,Th3:分泌TGF-，免疫负调节，抑制Th1,Th2,iTr，主要包括： CD4+Tr1：,四）按所处的活化阶段，分为： 初始T：CD45RA、CD62L 效应T：CD45RO、CD25、CD44等 记忆T：CD45RO 、CD44,初始T、效应T、记忆T细胞,初始Tc,效应Tc,记忆Tc,未接触过Ag,APC,CD45RA、CD62L,CD45RO、CD44,高亲和力IL-2R,CD45RO、CD44,再次应答,B 淋 巴 细 胞,B细胞在骨髓的分化发育 B细胞表面标志 B细胞亚群及功能,一、B细胞在骨髓分化发育,B细胞在骨髓分化发育的意义 * BCR重链、轻链基因重排与表达获得功能性BCR。 * 获得自身耐受。 B细胞发育的过程 * 抗原非依赖期（发生在骨髓） 未成熟B细胞仅表达mIgM, 成熟B细胞同时表达mIgD、mIgM 未成熟Bc+Ag，克隆清除或无能, 以获得自身耐受 * 抗原依赖期（发生在外周免疫器官） 生发中心，成熟Bc+抗原，增殖分化，获得高亲和力抗体产生细胞,（三）B细胞的分化成熟过程,B细胞的发育过程,二、B细胞表面标志 BCR复合物 * 组成：膜表面Ig（BCR）与Ig、Ig； * 作用：mIg V区特异性识别抗原； Ig、Ig转导mIg特异性识别抗原的信号。 BCR的共受体：由CD19、CD21、CD81组成 协同刺激分子：CD40/CD40L提供B细胞激活的第二信号；CD80和CD86(B7-1,2)/CD28提供T细胞激活的第二信号。 其他表面分子：CKR、补体受体（CR1和CR2）、丝裂原（PWM、LPS、SPA）受体、FcR（FcgRII、FcaR、FcmR等）、HLA抗原等。,（一）B细胞表面分子,1. BCR（B细胞抗原受体）,mIgM和mIgD,胞浆段较短,2. Ig、Ig,又称为CD79a、CD79b,胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号,BCR-Ig Ig 复合物,（BCR复合物）,BCR 复合物,BCR复合物生物学功能： 1、特异性识别Ag，介导体液免疫应答； mIg V区特异性识别Ag； Ig、Ig转导识别Ag的信号1。 2、参与捕获Ag； 3、B细胞分化Ag，鉴定意义。,CD21,CD19,CD81,3.B细胞辅助受体,CD19/CD21/CD81,功能类似于CD4或CD8,辅助BCR,增强B细胞活化的第1信号,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,4. 协同刺激分子 (co-stimuilatory molecules),CD40分子：,与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第2信号，促进B细胞活化。,B7（CD80、CD86）： 表达在活化的B细胞表面,与CD28分子结合，增强T细胞激活 与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化,5. 丝裂原受体 脂多糖（LPS）受体 美洲商陆（PWM）受体 SPA受体,其他表面分子：,CKR、补体受体（CR1和CR2） CR2（CD21)：C3d受体，EB病毒受体。 FcR（FcgRII、FcaR、FcmR等） HLA抗原等。,三、B细胞亚群及功能,按表面标志 CD5 的表达与否，可分为 B1细胞 B2细胞,B 细胞,B-1细胞亚群 分布 腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中 表面特征标志 CD5+ 抗原识别谱 窄（主要为TI抗原、自身抗原） 应答特点 1）BCR直接结合多糖抗原，发生交联而被激活； 2）产生以IgM为主的低亲和力抗体； 3）无抗体类别转换；少/无免疫记忆；无再次应答。 主要功能 1）参与抗细菌感染的黏膜免疫应答 2）清除变性的自身抗原等,B2细胞亚群,分布 体内出现较晚，定位于外周免疫器官 表面特征标志 CD5- 抗原识别谱： 广，主要识别TD抗原 应答特点 1)直接识别抗原决定簇，活化需要Th的辅助。 2)可产生高亲和力抗体（IgG、IgM等) 3)有Ig类别转换、免疫记忆和再次应答 主要功能 1）产生抗体，行使体液免疫应答； 2）提呈抗原； 3）分泌细胞因子：免疫调节作用。,抗体的主要生物学功能,B细胞亚群区别：,B1细胞 B2细胞 CD5 + - 自发性Ig的产生 高 低 特异性 多反应性 单特异性 产生Ig类型 IgM为主 IgG为主 应答的抗原 TI-Ag TD-Ag为主 体细胞高频突变 低/无 高 免疫记忆 少/无 有,T、B细胞特性比较（一） 特性 T细胞 B细胞 发育器官 胸腺 骨髓/法氏囊 抗原受体 TCR BCR 带有ITAM的信号分子 CD3 Ig、Ig 辅助受体 CD4/CD8 CD19、21、81 MHC分子 MHC类分子 MHC/类分子 活化TC：MHC类分子 协同信号分子 CD28 CD40 CD40L、CD2等 CD80/86等 协同刺激信号 CD28-B7 （主要） CD40-CD40L（主要） 丝裂原受体 PHA、ConA、PWM LPS、SPA、PWM 病毒受体 HIVR（CD4） EBVR（CD21） ,T、B细胞特性比较（二） 特性 T细胞 B细胞 刺激抗原 TD-Ag TD-Ag、TI-Ag 功能性亚群 Th、Tr、Tc B1、B2 产生物质 CKs Ig、CKs 免疫功能 介导细胞免疫(CMI) 介导体液免疫(HI) 免疫调节 提呈抗原 免疫调节 ,属淋巴细胞；主要分布于外周血和脾; 表面特征标记 ：TCR -、CD56+、CD16+、mIg- 表面受体 （1）杀伤细胞活化受体（KAR） 结合靶细胞表面糖类配体，促使NK发挥杀伤作用。 （2）杀伤细胞抑制受体（KIR） 识别自身细胞表面MHC-I类分子，产生抑制信号。,自 然 杀 伤 细 胞,NK细胞的表面标志,机制： （1）NK与靶细胞直接接触分泌穿孔素 ；颗粒酶 （2）ADCC （3）FasFasL （4）释放细胞因子：TNF等,NK细胞杀伤靶细胞的机制,IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借助所表达的IgG FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，从而直接杀伤靶细胞,特点：无需Ag刺激； 无特异性抗原识别受体； 非特异性识别，杀伤作用出现早。 主要生物学功能： 抗感染与抗肿瘤； 免疫调节,NK细胞杀伤靶细胞电镜图,免疫细胞内容,免疫细胞 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。 一、造血干细胞（HSC）概述 二、淋巴细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞 自然杀伤细胞 三、抗原提呈细胞 专职 抗原提呈细胞 DC、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职抗原提呈细胞,APC： 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。 专职APC(professional APC) 能组成性表达MHC-II类分子、协同刺激的粘附分子。具有较强的抗原提呈作用，包括单核-巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendritic cell, DC)、B细胞。 兼职APC :可经诱导表达MHC-II类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、上皮细胞等。肿瘤细胞、病毒感染细胞等可通过MHC-I类分子途径提呈抗原，属广义APC。,抗原提呈细胞(antigen presenting cell）,一、树突状细胞 （dendritic cells, DC）,1、分类,根据来源分为：,髓系DC 与 淋巴系DC,根据组织分布分为：,非淋巴样组织DC:如朗格汉斯C、间质DC; 淋巴样组织DC:如并指状DC、滤泡样DC; 体液中的DC:隐蔽C等,树突状细胞（Dendritic cell，DC）,2、DC的迁移与 成熟,3、成熟DC的生物学特征及其功能,共同特征 * 形态上呈树突状 * 高表达MHC-II类抗原和多种粘附分子等 * 吞噬功能较低,抗原提呈能力强; * 诱导初始T细胞活化唯一的APC,4、DC的生物学功能 * 抗原提呈功能： 吞噬（不成熟DC)：受体介导的吞噬、强大吞饮; 提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原； * 参与淋巴细胞的分化、发育：TDC-T Cell; * 参与免疫记忆：FDC-B Cell * 参与免疫调节：分泌CKs如IL-12等.,二、单核吞噬细胞系统（MPS）,1、组成及生物学特征 组成 骨髓内的前单核细胞 外周血的单核细胞 组织内的巨噬细胞。 表面标志 MHC-I、-II类抗原、粘附分子、 FcR、补体受体、LPS受体、CKR等 生物学特征与功能 粘附特性、吞噬能力、分泌功能、可与淋巴细胞相互作用。,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,2、 MPS的生物学功能,吞噬杀菌作用 机制：其表面成份对病原体所表达“非己”成分的泛特异性识别与结合； 分泌细胞因子（TNF、IL-1、-6等）、活性氧与各种蛋白酶等，参与和促进炎症反应； 提呈抗原，并提供T细胞第二活化信号； 免疫调节 抗肿瘤的防线之一。,巨噬细胞的激活,三、B细胞的抗原提呈功能,摄取抗原的方式： BCR特异性摄取抗原； 可提呈低浓度的抗原； *此外,还有胞饮作用。,B细胞对外源性抗原的摄取,mIg介导的内吞,补体受体介导的内吞,Fc受体介导的内吞,吞饮,吞噬,被动吸附,再次应答过程中记忆性B细胞作为抗原提呈细胞激活抗原特异性的Th细胞,专职抗原提呈细胞生物学特征比较,抗原加工或抗原处理( antigen processing) APC将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片段，以适合与胞内 MH