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抗恶性肿瘤药,邵阳医专药理学教研室 周效思,教学目标:,1.掌握抗恶性肿瘤药物的分类和主要不良反应。 2.熟悉环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、博来霉素、长春新碱、顺铂的作用特点、临床应用。 3.了解细胞增殖增殖动力学的基本概念、抗恶性肿瘤药物的作用机制与合理应用。,第1节 细胞增殖周期与抗恶性肿瘤药物分类,治疗恶性肿瘤的方法： 1、手术切除 2、放射治疗 3、化学治疗 4、免疫治疗和基因治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性。,一、细胞增殖周期,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时 间，称为细胞增殖周期。 G1期 S期 G2期 M期 1.增殖细胞群： 它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。 2.非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞,细胞增殖周期与抗肿瘤药作用示意图,二、抗恶性肿瘤药物分类,（一）按细胞增殖周期分类 1.周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如环磷酰胺、塞替哌、白消安等。,（二）按作用机制分类,1.干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。 2. 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。 3.嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 4.影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。 5.影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。,抗肿瘤药作用机制示意图,1.烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 2.抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 3.抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等。 4.抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 5.激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。 6.其他药 如顺铂等。,（三）按化学结构及来源分类,（三）按化学结构及来源分类,三、抗肿瘤药物的不良反应,共同毒性 1、骨髓抑制：用药期间应定期检查血象 2、胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 3、免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 3、其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致 癌、致畸胎、局部剌激等。 特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀 胱炎。,第三节 常用药物,氮 芥,作用：能抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用迅速而 维持时间短。选择性低，对静止期细胞亦有杀 灭作用，为周期非特异性药物。 应用：主要用于淋巴瘤和霍奇金病。 不良反应：急性反应为消化道反应，严重的为骨髓抑 制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织 发泡、糜烂和坏死。,环磷酰胺（CTX）,在肿瘤细胞转变为磷酰胺氮芥，与DNA形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 抗肿瘤作用较强，选择性较高 抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制药。 其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。,噻替派（TSPA）,与DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。 局部剌激性小，可作I.M.或I.V.。 抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、消化道癌、恶性黑色素瘤等。 抑制骨髓,白消安(busulfan),在体内解离后起烷化作用 对慢性粒细胞白血病疗效显著。对慢性粒细胞白血病急性发作及急性白血病无效。 易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）,竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成。 用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。 不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道上皮毒性、肾毒性。,巯嘌呤（6-MP）,巯嘌呤在体内变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。 临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。 主要毒性为骨髓抑制。,氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）,氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 临床对多数肿瘤有效，特别是对消化道癌和乳腺癌疗效较好。 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。,柔红霉素和多柔比星,与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，属周期非特异性药。 抗瘤谱广，作用强；治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多种实体瘤有效。 抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）。,长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）,抑制细胞有丝分裂 VLB主要用于恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制明显。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗（急慢性白血病恶性淋巴瘤小细胞肺癌及乳腺癌）。,第四节 抗恶性肿瘤药的应用原则,一、联合用药 目的：增强疗效，减低毒性反应，延缓耐药性的产生。 选药原则： 1.根据细胞动力学规律：增长缓慢的实体瘤，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物，后用周期特异性药物；增长迅速的肿瘤，则反之。,2.根据抗肿瘤药物的作用机理：作用机制不同的药物 联合应用可明显增强疗效。如（MTX+6-MP）。 3.根据抗肿瘤药物的毒性：毒性作用不同的药物联合 应用，可避免毒性作用协同。 鼻咽癌（CTX+PYM+5-FU）。 4.根据抗菌瘤谱：如胃肠道癌选用5-FU+喜树碱+TSPA。,二.间歇用药 （1）