抗心绞痛药学.ppt

抗心绞痛药 Antianginal drugs,医学部药理学系 盛瑞,冠状动脉粥样硬化性心脏病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，又叫缺血性心脏病（ischemic heart disease) 冠心病是许多发展中和工业发达国家的常见病和主要致死原因。,冠心病的流行情况,美国 700万人患本病，死亡50余万/年，占人口死亡数的1/31/2，首位死亡原因，第一杀手 我国 冠心病发病率低于西方发达国家， 但近年来呈现上升趋势，且有相对年轻化的趋势，每年死于各种冠心病的人数估计超过100万。,冠状动脉粥样硬化性心脏病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠状动脉粥样硬化斑块（90） 病理机制 冠状动脉痉挛，炎症 （少数） 临床表现：心绞痛(angina pectoris) 心肌梗塞(myocardial infarction),心绞痛(angina pectoris),因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧，暂时的缺血与缺氧综合征 特点：阵发性的前胸压榨性疼痛,主要位于胸骨后部，可放射至心前区和左上肢。,临床症状 疼痛部位 ：疼痛常由胸骨后、心前区开始，放射至左肩、左臂内侧达无名指和小指。或至颈部、咽部或下颌部，甚至牙痛。 疼痛性质：可能描述为“压榨感”、“沉重感”或“发紧”，也可能诉述为“束带样”或“钳夹样”，伴有窒息感。严重程度也有差异，可以是轻微不适，也可是剧烈疼痛。 疼痛诱因：多数和劳累或情绪激动（如焦虑、过度兴奋等）有关。寒冷、饱食、吸烟也可诱发。 持续时间：35min,大多15min 缓解方法：停止诱发活动或含化硝酸甘油,Distribution of Angina attack,心绞痛分型 Classification of angina pectoris,稳定型 劳累性心绞痛 初发型 angina of effort 恶化型 卧位型 自发性心绞痛 变异型 不稳定型心绞痛 angina pectoris at rest 急性冠脉功能不全 梗死后心绞痛 混合型心绞痛 mixed pattern of angina,心绞痛分类 Classification of angina pectoris,稳定型心绞痛 stable angina pectoris 冠状动脉内斑块 不稳定型心绞痛 unstable angina pectoris 冠状动脉斑块破溃、血栓形成 变异型心绞痛 Prinzmetal angina 冠状动脉痉挛，休息、夜间发作,正常冠状动脉,冠状动脉斑块,心绞痛的病理学改变,冠状动脉继发血栓形成,冠状动脉斑块破裂,心绞痛的病理学改变,斑块破裂梗死相关动脉,心绞痛的病理生理机制 Pathophysiology,心肌组织局部缺氧 代谢产物（乳酸，丙酮酸，组胺，激肽，K+等）堆积，刺激神经纤维末梢，传入大脑引起疼痛,心绞痛的病理生理,心绞痛的基本矛盾是氧的供需失调,影响心肌耗氧量的因素 Determinants of myocardial oxygen requirement,心室壁张力（myocardial wall tension) 与心室内压成正比(后负荷) 与心室容积成正比(前负荷) 心率 心肌收缩力 收缩力增强，收缩速度加快，耗氧量增加 心肌耗氧量=收缩压心率心室射血时间（三项乘积） 心肌耗氧量=心率收缩压（二项乘积）,心肌供氧量和冠脉血流量,心肌供氧取决于心肌摄氧量，动静脉血氧血压差和冠脉血流量 正常情况下，心肌细胞摄取氧含量65%-75%，对血液中氧的摄取已接近极限 正常情况下，动脉血氧含量也已处较高水平,增加氧的供应只能依靠增加冠脉血流量,图1 冠状动脉及其分支示意图,右冠状动脉,心房中间支,动脉圆锥支,房室结支,右缘支,后室间支,前室间支,旋支,左房前支,左冠状动脉,心肌供氧取决于冠脉血流量,冠脉循环,冠脉血流量（coronary blood flow),灌注压（perfusion pressure) 主动脉舒张压（aortic diastolic pressure) 心动周期（cardiac cycle) 冠脉灌注主要发生在舒张期，占60%-85% 冠脉阻力(coronary vascular bed resistance) 局部代谢产物调节,2. 冠脉循环特点,冠脉以垂直于心脏表面的方向穿入心脏，在心肌收缩时受到压迫 收缩时强烈压迫冠脉血流急剧 舒张时血管压力血流急剧 收缩期供血少1/4 舒张期供血多3/4 心率主要心动周期的心室舒张期缩短冠脉血流量 冠脉在心内膜下层分支成网，易发生心内膜下缺血,冠脉血流量（coronary blood flow),正常情况下，冠状动脉具有很大的储备能力，其血流量可随机体的需要调节，在剧烈运动或情绪激动时，冠状动脉扩张血流量来满足机体需要。 当发生冠状动脉粥样硬化斑块或冠状动脉痉挛使管腔狭窄时，冠脉血流量明显减少，不能满足机体需要，则产生不同程度的心绞痛症状。,心肌供氧量 （1）动静脉氧分压差 （2）冠状动脉血流量 冠状动脉阻力 主动脉压力 舒张时间,心肌耗氧量 （1）心室壁张力 心室容积（前负荷） 心室压力（后负荷） （2）心肌收缩力 （3）心率,心肌供氧与耗氧的关系 The relation between myocardial oxygen supply and demand,头、上肢毛细血管,右肺静脉,肺动脉,上腔静脉,右心房,淋巴管,右心室,下腔静脉,肝毛细血管,门静脉,肾毛细血管,下肢毛细血管,肠毛细血管,胃毛细血管,脾毛细血管,左心室,左心房,左肺静脉,主动脉,血液循环模式图,1R,抗心绞痛药的作用方式 Goals of therapeutics 1.降低心肌耗氧量 舒张静脉前负荷 舒张动脉后负荷 阻断心脏1受体 心率 心收缩力 2.增加缺血区心肌供氧量 舒张冠状血管 冠脉血流重分布,常用抗心绞痛药 Classification of drugs,硝酸酯类 (nitrates) 肾上腺素受体阻断药 (beta-adrenoceptor blocking drugs) 钙拮抗药 (calcium antagonists),硝酸酯类(nitrates),常用药 硝酸甘油 (nitroglycerin) 硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate, 消心痛) 戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate) 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate ),CH2-O-NO2 CH -O-NO2 CH2-O-NO2 1846年 Sobrero 首先合成 1879年 William Murrel 首先用于治疗心绞痛 1977年 释放NO产生作用,硝酸甘油(nitroglycerin),Endothelial cells,nitrates,NO(EDRF),NO,Guanylyl cyclase (GC),Smooth muscle,GTP,cGMP,PKG,Ca2+,relaxation,硝酸酯类扩张血管平滑肌的机制,-SH,GST,硝酸酯类扩张血管平滑肌,Relax veins: at the lowest dose Relax arteries: slightly higher dose Relax coronary artery: at high dose Relax blood vessels in face, head, neck, limb, skin and lung Othostatic hypotension, syncope Throbbing headache,nitroglycerin,硝酸甘油降低心肌耗氧量,硝酸甘油增加心内膜供血,LV舒张末期压,Non ischemic region,ischemic region,Non ischemic region,ischemic region,硝酸甘油增加侧支循环,bypass,Angina without nitrates,Angina with nitrates,conductance vessel,抗心绞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量 小剂量舒张静脉（容量血管），降低心脏前负荷 稍大剂量舒张动脉，降低心脏后负荷 改变冠脉血流分布，增加缺血区血液灌注 降低左室舒张末期压，增加心内膜下区域血液供应 舒张输送血管,开放侧支循环,冠状动脉血流重分布,缺点：降压引起反射性心率加快,临床应用 Clinical applications,缓解各型心绞痛 （angina pectoris） 稳定型 ，不稳定型，变异型 预防急性心肌梗塞 （acute myocardial infarction） 充血性心力衰竭 （congestive heart failure） 特点：高效、速效、经济、方便,体内过程,首过效应强 Oral bioavailability10% ，不能口服 急性发作多采用舌下给药,常用制剂,舌下含服硝酸甘油通过口腔黏膜吸收极快，含服后1-2min就能够起效，并能维持20-30min。 硝酸甘油贴膜将贴片直接粘贴在皮肤上，药物可以恒速地进入皮肤，产生效用，一次用药可以持续24h，对预防夜间心绞痛的发作颇为有效，对老年病人更为适宜。 硝酸甘油软膏剂，涂在病人的手臂内侧或胸前的皮肤上，通过皮肤吸收直接起作用，有效作用时间约3-8h。但由于软膏涂于皮肤上，容易被衣服搽掉，难以推广。,不良反应 Adverse effects,急性不良反应：舒张血管作用所致 搏动性头痛 颜面潮红 升高颅内压，升高眼内压 体位性低血压及晕厥 反射性心率加快 高铁血红蛋白症 快速耐受性 补充-SH供体：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸,快速耐受性 Rapid tolerance,机制 -SH耗竭所致 反馈性释放NA，肾素等抵消NO作用 自由基生成 防治 小剂量、间歇疗法 补充-SH供体：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸 合用ACEI和利尿药 补充抗氧化剂：VitC,硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate，消心痛) 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate，德脉宁、长效异乐定、长效心痛治、 鲁南欣康、丽株欣乐),作用及机制与硝酸甘油相似，但作用弱，起效慢，维持时间长,肾上腺素受体阻断药 （ receptor blockers）,普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔 阿替洛尔，美托洛尔，醋丁洛尔 选择性受体阻断药 代表药：普萘洛尔（propranolol）,降低心肌耗氧量 decrease myocardial oxygen demand,阻断 心脏R 心率 心肌收缩力 心肌耗氧量,propranolol,改善缺血区心肌供血,心率,舒张期,冠脉血流量,propranolol,抗心绞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量 改善缺血区心肌供血 减慢心率，使舒张期延长，增加冠脉血流量 使冠脉血流重新分布，使缺血区血流增多 改善心肌代谢 减少氧的消耗、增加供氧,缺点：抑制心肌收缩心室容积，射血时间,硝酸酯， 受体阻断药对心肌耗氧量的影响,硝酸酯类和受体阻断药的合并应用,受体阻断药取消硝酸酯的反射性心率加快和心收缩力增强 硝酸酯取消受体阻断药的心室容积扩大和射血时间延长 两药合用协同降低心肌耗氧量，降低不良反应 但两药都降低血压，应小剂量开始,临床应用 Clinical application,稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛 对伴有高血压或心律失常者更为适用 与硝酸酯类合用 心肌梗塞：缩小梗塞范围 不适用于变异性心绞痛：引起冠状动脉收缩 阻断冠状动脉2受体 受体阻断，受体占优势,钙拮抗药 Calcium channel blocking drugs,常用药 二氢吡啶类：硝苯地平(心痛定)、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等 苯烷胺类：维拉帕米(异搏定) 地尔硫卓类：地尔硫卓,抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量 扩张血管降低心脏负荷 抑制心肌收缩力，减慢心率 扩张冠脉，增加冠脉血流量 保护缺血心肌 抑制钙超载 抑制血小板聚集,临床应用 Clinical applications,各型心绞痛 变异型心绞痛最为有效 急性心肌梗死,常用药物,硝苯