心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略修改.ppt

心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略修改(),为什么需要抗凝,由于人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，易激活凝血 机制而导致血栓形成 血栓可使瓣膜失功导致心衰或严重者猝死 血栓脱落还可造成血管栓塞 (脑栓塞/其它动脉栓塞等),抗凝药物选择,华法林 抗血小板类药 （阿司匹林，氯吡格雷） 肝素/低分子肝素 凝血酶抑制剂 / Xa抑制剂,局限性 非即时起效 个体差异大 与多种食物、药物存在相互作用 需频繁监测INR以及时调整用药剂量 新的口服抗凝药 Xa抑制剂 Rivaroxaban 凝血酶抑制剂 Dabigatran,华发林的使用超过60年，安全有效,新型口服抗凝药的共同优势,疗效不劣于、甚至优于华法林 较华法林显著降低颅内出血的发生率 疗效可预测 无需监测 较少的药物食物相互作用,华法林 - 抗凝治疗金标准,华法林作用机制,1. 肝脏合成的凝血因子、需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白, 此还原过程需Vit K、分子氧、CO2 2. 华法林为口服的Vit K拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶使无活性的氧化型Vit K无法还原为有活性的还原型Vit K。 3. 肝合成的抗凝因子蛋白C、蛋白S也需经羧化才变成有活性的蛋白，所以，华法林理论上也有致凝作用。但多数情况抗凝作用占优势。,1. 口服90分钟达高峰，在血浆中与白蛋白结合，半衰期 3642h，生物利用度100% 2. 代谢：主要经肝脏P450代谢，只有60岁的老年人对华法林的抗凝反应比（PT/INR）表现的要强，需适当减量 4. 华法林的剂量反应关系变异很大，受很多因素影响（药物饮食、疾病、环境、遗传等）,药代动力学,24h以内发生抗凝作用，峰值为7296h， 不能用于急性抗栓。 急性抗栓：肝素或低分子肝素， 与华法林重复3-4日（待INR达标）,药效动力学,机械瓣置换术后需终身抗凝,不抗凝瓣膜血栓形成或栓塞并发症每年 主动脉瓣为12%，二尖瓣达22% 抗凝上述并发症可降至1-4% 二尖瓣机械瓣和病人合并其他危险因素如：AF /左室功能减低/既往有栓塞史和高凝病人属高危病人,主动脉机械瓣术后 INR 检测指南,Dunning J et al. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:73-92,二尖瓣置换术后INR 检测指南,Dunning J et al. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:73-92,北京安贞医院总结了1997-2002年机械瓣置换术后 1658 例病人的华法林抗凝情况,口服 Warfarin 3.09 0.85 mg/天 平均INR 2.13 0.56 总并发症为 3.24% 栓塞发生率 1.17 % 出血发生率 2.02% INR 1.3-2.3 主动脉瓣 1.3-1.8 二尖瓣 1.8-2.3 结论：低抗凝策略可有效预防血栓及出血的并发症,国内瓣膜置换术后抗凝强度,INR 1.8-2.5 生物瓣: INR1.5-2.0 机械瓣 主动脉瓣 INR1.8-2.0 二尖瓣瓣 INR2.0-2.5 三尖瓣 INR2.5-3.0,对于合并心房颤动、心肌梗塞、脑梗塞、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d,大部分指南建议手术后使用华法林3个月。 如没有其他抗凝指证如房颤等单纯抗血小板治疗。,生物瓣置换术后抗凝,二尖瓣成形术后抗凝,与生物瓣置换术相似，一般主张华发林 抗凝3个月。 单纯抗血小板治疗是可以接受的选择。,机械瓣置换术后华法林基础上 是否加用抗血小板药物的意义争议大,INR3.5的情况下附加小剂量阿司匹林是安全的 有冠脉或脑血管疾病和有栓塞病史者，即使INR达标也应考虑附加小剂量阿司匹林,不同的推荐,一般认为：加服小剂量阿司匹林80-100mg/日,确实减低因血栓导致的病死率 出血的并发症也同时增加,主动脉双叶瓣 INR 2-3 二尖瓣 INR 2.5-3.5 或INR 2-3 加每天80mg 阿司匹林 机械瓣术后病人既往有栓塞病史者 INR 2.5-3.5 加每天阿司匹林80-100 mg,ACCP (2001）推荐,病人不能口服华法林 外科手术需停用华法林 怀孕的病人 需迅速抗凝时 心脏术后病人常规应用预防深部血栓形成,肝素或低分子肝素抗凝,使用肝素抗凝 首剂 80 U/kg 然后 18 U/kg/h泵入。 维持APTT 60-80 s,华法林使用和剂量调整,术后第一天开始给药，如病人不能口服可经胃管给药 初始量：3mg，目标INR2.03.0 75岁和出血高危患者：2mg，目标INR1.62.5 用药前：测INR 第三天：测INR 若在1.5以下，应增加0.5mg/d 若在1.5以上，可暂不加，等待7日后测INR 若不变，可增加1mg/d。 第一周，至少3次 一周后，每周一次，直至第四周（一般剂量调整期约需2周左右） INR达标且稳定（连查两次）可每月查一次。如遇过高或过低，每次增减 0.51mg/d 如果一直稳定，偶尔高，只要INR小于4，可暂不动，37天后再查INR 如连续23次监测稳定，可改为每3个月一次 1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次,华法林抗凝监测及标准,PT 凝血酶原时间（Prothrombin Time） 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映四种维生素K依赖凝血因子（、）的水平，但PT检验过程中因方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性 PTR （Prothrombin Time Ratio）凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值，试剂活性的稳定性影响其准确性,INR（Iternational Normalised Ratio） 国际标准化比值,INR 标准模型在1982年被采用 计算公式为 INR=（PTR） ISI =（患者PT值/正常对照PT值）ISI ISI：为国际敏感度指数（International Sensitivity Index）的缩写，是用多份不同凝血因子水平的血浆与国际参考制品（IRP）作严格的校准，通过回归分析求得回归斜率而得到的，代表凝血活酶试剂对凝血因子缺乏的敏感性，ISI值越低则敏感性越高 INR可消除上述所有不稳定的影响因素，目前首选的监测指标,INR监测存在的一些问题,ISI的影响 INR测定的准确性与试剂的ISI有关,凝血活酶试剂的ISI值 越高，INR测定的变异系数越大 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应对每个仪器系统重 新测定和矫正凝血活酶的ISI（Local ISI)，以进一步减少 误差,实验室影响,检验因素直接影响结果的正确性 正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8 ml，加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血，并应在30分钟内送检以保证检验结果准确,其他监测手段,30-50%的出血与栓塞并发症发生在INR目标值范围 内，寻找更准确的抗凝监测指标： 定量测定血浆凝血酶原浓度及华法林血药浓度 血浆蛋白C及S D-二聚体检测 FDP片段检测,药物的影响-抗凝作用增强,华法林的血浆蛋白结合率很高，与其他血浆蛋白结合的药物合用时，竞 争结合使非结合型的华法林的血浆浓度增高。如水合氯醛、利尿酸等 华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶抑制剂合用时，如胺碘酮、氯霉、 别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、 西米替丁和奥美拉唑等 与抑制凝血因子合成的药物合用，如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、 奎尼丁等，或促进凝血因子代谢的药物合用，如甲状腺素等 抑制血小板聚集的药物与华法林发生协同作用，如阿司匹林、非甾体类 抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等 一些广谱抗生素因减少VitK合成,药物的影响-抗凝作用减弱,华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶诱导剂合用时， 如巴比妥类、利福平、灰黄素等 与增强抗凝因子合成的药物合用，如维生素K、雌 激素、口服避孕药等，或影响维生素K吸收的药物 合用，如考来烯胺等,食物中Vit K摄入和吸收影响华法林的疗效 全身情况好转，肝功恢复后，常需增加药量，特别是常吃富含Vit K的食物。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。 策略：口服华法林病人不必改变饮食的习惯，但应避免酗酒或长期单调地吃一种富含Vit K的食物,食物,脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、感染高热等疾病可使维生素K的吸收减少，因而华法林抗凝作 用增强 腹泻、呕吐可影响药物吸收 ，减弱华法林抗凝作用 充血性心衰时，肝脏合成VitK依赖的凝血因子减少，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量和需推迟抗凝，服药前先化验凝血酶原时间。这种情况在术后早期可发生，尤其是病人合并三尖瓣关闭不全，周围淤血，肝大肝功能差或腹水者 心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快延长,疾病,不同地域、不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大。大陆华人的日维持剂量为(2.50.6)mg，与香港(2.0-3.0mg)和伊朗(3.81.0)mg的日维持剂量相近，而明显低于南非(4.0-6.0mg)和北美(平均8.78mg) 产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族病人的饮食结构、机体代谢机能差异性等有关。,地域及种族的影响,研究表明在治疗范围内，性别和体重与华法林服用剂量及PT/INR间无明显相关。 不同年龄组间华法林服用剂量差别有显著意(P0.05)，35岁以下病人所需剂量约为75岁以上病人的1倍。 老年人对华法林的需要量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关，且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响,年龄,抗凝过度如何处理,INR4出血危险性增加，5出血危险性急剧增加 2001年美国心胸外科： INR5，临床无明显出血，不需要快速逆转INR，可减量或 停服1次，并从小剂量开始应用，直至达标 INR59病人中，无出血及高危出血倾向，可停12次，达标 后小量开始使用；如病人出血危险性高，可停一次，同时口 服Vit K1（12.5mg），不能口服者，静注0.51mg,INR9，临床上无明显出血，口服Vit K1 35mg；有严重出 血或INR20时，可静注10mg，同考虑输注新鲜血浆和凝血 酶原浓缩物 出现威胁生命的出血，除静注10mg Vit K1，用凝血酶原浓缩 物替代治疗。,抗凝过度如何处理,大剂量Vit K1（如10mg）可过度降低INR，并在1 周内引起华法林抵抗，如重新使用华法林应同时给 予肝素至Vit K1作用消失。 静注起效快，但注意过敏反应，皮下注射疗效不 可预期。口服方便安全，疗效明确。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,轻度出血，如皮肤淤斑、牙跟出血，可减少华法林用量（减少1/4或1/3)，将INR维持在目标低值。 明显出血，如鼻出血，血尿，可停用华法林12天，同时立即检测INR，调整华法林用量。 严重出血，如咯血、呕血、颅内出血，应立即停用华法林,同时检测INR, 口服或静脉注射维生素K1, 待出血停止后观察12天，再根据凝血功能检查结果决定抗凝方案。 危重患者出现贫血时，应使用全血、新鲜血浆或凝血因子，以增强凝血功能。 正常女性在月经期，经量不多，抗凝药不变；如月经量轻度增多，可减少华法林用量；如出血量很多，可静注维生素K止血；如月经失调，持续不断，可服用调经药物；极少数大量出血者需作子宫切除。,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,与栓塞发生的有关因素 抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。 瓣膜类型：术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为2.6%病人年，St. Jude瓣为 2.0%病人年，Carbomedics瓣为2.2%病人年 心瓣膜置换的部位：主动脉瓣置换术后栓塞率最低，；二尖瓣置换约为 前者的2倍；双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或更高。 其他：如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,出现心衰、偏瘫、失语、肢体疼痛等症状，听诊瓣膜音质变钝，超声证实瓣膜血栓，根据INR增加抗凝药剂量，如血栓较小可适当及时溶栓治疗 血栓形成导致瓣膜失功者，应立即手术 对于脑栓塞引起神经系统症状者，应注重早期积极治疗, 急性 期过后康复治疗,特殊问题手术病人的抗凝治疗,不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术，如体表小肿物切除、清创。 延迟抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开。急症手术后无继续出血倾向，尽早开始抗凝。 中止抗凝：需作急症手术时，立即检测INR，同时静注维生素K1 10mg，4小时后复查，正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注K1后开始手术，术后24-48小时开始抗凝。 暂停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林同时注射肝素，术前4-6小时停肝素。,急诊手术和拔牙，期望INR在24h下降时，可口服Vit K1 （25mg）,特殊问题手术病人的抗凝治疗,特殊问题妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特 征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎 儿中枢神经系统病变或致命的出血。因此除非特 殊情况，妊娠期间尤其是前三个月，尽量避免使 用华法林 肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝,全程应用肝素或低分子量肝素治疗 全程应用小剂量华法林(5mg/d) 前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠 38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素 分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗,老年及儿童瓣膜置换术后抗凝,老年人 ：低强度抗凝 儿童：抗凝并发症较成人低,抗凝水平与成人相似,目前PT/ INR检测方式,服用华法林的患者,提高检测频率可以使PT/INR值更长时间维持在治疗窗内,参考文献：Samsa GP, Matchar DB. Relationship between test frequency and outcomes of anticoagulation: a literature review and commentary with implications for the design of randomized trials of patient self-management. J Thromb