餐后血糖的新选择--专家.ppt

平稳降糖，安心之选 法 迪餐后血糖新选择,内 容,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病机制 3. 餐后高血糖的药物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,n=48431人口（年龄20岁）,全国14省市糖尿病流行病学调查结果（%）,WY YANG, et al. N ENGL J MED.2010,362:12,近80%新诊断糖尿病患者表现为餐后高血糖,糖耐量正常的肥胖者 肥胖的糖耐量异常者 肥胖的2型糖尿病者 糖耐量正常的瘦者,China medical news, 2014,29 (16),时间,IRI（U/mL） 反应性胰岛素分泌浓度,2型糖尿病和糖耐量异常患者无胰岛素的早期分泌相,T2DM和IGT患者早相胰岛素分泌缺乏,餐后高血糖诊断标准：按口服75克葡萄糖后2小时血浆葡萄糖测定结果 (1) 7.8 mmol/l. 即 140mg/dl a：11.1mmol/l 即200mg/dl) 为糖尿病,WHO/NCD/NCS/99.2,正常人进餐后0.5-1小时血糖达峰,140mg/dl， 23小时回复至餐前水平 2型糖尿病餐后胰岛素分泌峰值延迟；餐后血糖持续升高，2小时仍明显增高或达峰,140mg/dL,正常人,糖尿病病人,IGT,375 350 325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75,血糖浓度（mg/dL）,餐后或糖负荷后时间(小时),1 2 3 4,餐后高血糖诊断标准,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes,IDF餐后血糖管理指南：餐后高血糖危害大,Guideline for Management of Postmeal Glucose 2007,餐后高血糖的危害,餐前血糖水平 饮食成分(碳水化合物，脂肪，酒精) 胃肠道消化吸收功能 早期相胰岛素分泌功能 肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性 肝糖输出 胰高糖素的分泌,影响餐后血糖的因素,负荷后2小时血糖，而非空腹血糖和HbA1c，与IMT高度相关,RIAD研究： 餐后高血糖可诱发动脉粥样硬化风险,Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,Lancet 1999;354:617621.,DECODE研究： 餐后高血糖增加心血管死亡风险,欧洲13家医学中心，25,364例受试者，平均随访7.3年,DECODA(2004)研究： 餐后血糖比空腹更能准确预测心血管事件,心血管死亡多变量风险率,Diabetologia 2004;47:38594.,5个国家,5项前瞻性研究,6817例受试者，随访5-10年 比较空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亚洲人群中对心血管和全因死亡风险的预测作用,Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,血管死亡风险与餐后血糖呈线性关系,NHANES研究： 视网膜病变与餐后高血糖密切相关,糖尿病视网膜病变发生率,15 10 5 0,2hPG (mg/dL),34 75 86 94 102 112 120 133 154 195,Diabetes Care,1997,20:1183-1197,Mellen PB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:189-193.,2小时餐后血糖（mg/dL）,冠状动脉管腔直径（mm）,餐后高血糖对动脉管径的影响,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病机制 3. 餐后高血糖的药物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,内 容,激活细胞氧化应激水平 激活内皮细胞磷酸激酶（PKC）的活性 增加内皮细胞粘附分子的表达 上调炎性细胞整合素分子的表达 增加内皮细胞的凋亡,餐后高血糖致病机制,JAMA. 2006;295:1681,8-Iso-PGF2水平（pg/mg）,平均血糖波动（mg/dL）,回归分析显示：平均血糖波动与氧化应激呈线性相关,1200 1000 800 600 400 200 0,0 20 40 60 80 100 120 140 160,n21,血糖波动增加与氧化应激呈正相关,Diabetes 2003；52:2795,蛋白激酶(PKC)活性（%）,培养时间(人脐静脉内皮细胞),正常血糖 5mM 高血糖 20mM 正常-高血糖交替 5mM/20mM,600 500 400 300 200 100 0,0天 7天 14天,波动性高血糖更易激活内皮PKC活性,J Thromb Haemost 2004; 2: 1453,静脉内皮细胞黏附分子表达,1000 800 600 400 200 0,L=5mmol/L H=20mmol/L H/L=20/ 5mmol/L,VCAM-1 ICAM-1 E-Selectin IL-6,波动性高血糖增加静脉内皮细胞黏附分子表达,Cardiovascular Diabetology 2009, 8:23,*:P0.05,* P0.001(相对基线) ：P0.05, P0.001(相比糖耐量正常者) ：P0.05(相比糖耐量受损者),糖耐量正常 n=12 糖耐量受损 n=9 餐后高血糖 n=11,糖耐量正常 n=12 糖耐量受损 n=9 餐后高血糖 n=11,餐后高血糖导致炎性细胞整合素分子表达,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281: E924E930,波动性高血糖导致内皮细胞功能障碍,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924,细胞凋亡率%,5mM,20mM,5/20mM,30 20 10 0,16,19,24,波动性高血糖导致内皮细胞凋亡增加,发病风险(%),European Heart Journal (2004) 25, 1016,0 -20 -40 -60 -80 -100,控制餐后高血糖可降低T2DM心血管事件发生风险,91% p=0.0226,症状性心肌梗塞,34% p=0.0059,新发高血压,49% p=0.0326,任一心血管事件,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,控制餐后高血糖可降低IGT人群心血管事件发生风险,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病机制 3. 餐后高血糖的口服药物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,内 容,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes, Postmeal plasma glucose should be measured 1-2 hours after a meal The target for postmeal glucose is 9.0 mmol/l (160 mg/dl) as long as hypoglycaemia is avoided.,餐后血糖管理：餐后血糖控制目标,2013 IDF Managing older people with type 2 diabetes global guideline,对于老年人血糖目标适度放宽，以提高T2DM长期治疗的获益风险比,IDF老年病治疗指南：对于血糖目标适度放宽,UKPDS：早期血糖控制带来长久收益,1.Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 8815.,糖化血红蛋白8.5以下，餐后血糖贡献超过50,HbA1c在达到8.5%前，控制PPG更有利于达标,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,3.UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,DECODA：早期控制PPG使冠心病死亡风险更低,3,1,2,2.Diabetologia 2004;47:38594.,早期干预餐后血糖的价值,S. Del Prato et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,保守治疗（A）vs. 积极治疗（B） 证据表明，即使短时间内高血糖，也可以增加微血管和大血管并发症。 采用传统阶梯治疗会导致患者在升级治疗方案前，会有长时间处于高血糖状态,早期联合治疗可使更多患者达标,- 格列奈类（速效胰岛素促泌剂） -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 其它制剂,2013版中国糖尿病防治指南,法迪vs阿卡波糖,法迪vs瑞格列奈,2013版,可用于控制餐后高血糖的药物,餐后血糖合理用药、个体化治疗,改善胰岛素分泌,减少不良反应,提高患者 依从性,药物经济学价值高,餐后血糖控制理想药物,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病机制 3. 餐后高血糖的药物控制 4. 法迪：餐后高血糖新选择,内 容,瑞格列奈,米格列奈,那格列奈,Malaisse WJ. Treat Endocrinol 2003;2(6):401-404,最新一代格列奈类降糖药,法 迪 “体外胰腺”,米格列奈作用机理：促进胰岛素释放,KATP 通道除了分布于胰岛胰岛细胞，也大量分布于心脏和血管之中，发挥着重要的生理调节作用 胰岛素促泌剂对心脏及血管平滑肌中KATP 通道的抑制作用会导致产生不良的后果,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈选择性作用于胰腺细胞Kir6.2/ SUR1,K离子通道,对细胞受体结合位点的选择性比较： 米格列奈为高选择性(1000)；长效磺脲类为中等选择性(10-20) 瑞格列奈为非选择性(2),米格列奈：K+通道受体选择性更高,更安全,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈改善餐后高血糖，降低患者CVD风险,Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 10513,糖尿病与心血管疾病密切相关，改善餐后高血糖可以降低心血管风险；法迪作为最新一代格列奈药物，因其受体选择性高，不额外增加CVD风险，是伴有CVD风险患者的新选择,米格列奈可以显著改善氧化应激和炎症反应,Diabetologia (2005) 48: 19191924,在意大利开展的双盲、安慰剂对照、交叉对照的2期临床研究中，米格列奈治疗后显著改善患者的氧化应激和炎症反应,Cardiovasc Diabetol. 2012 Jun 29;11:79,米格列奈可以显著改善内皮细胞功能,经过12周的米格列奈联合治疗，以动脉末梢充血张力测定法(RH-PAT)评估患者的内皮细胞功能，米格列奈联合组得以显著改善：1.6 0.3 vs 2.1 0.5 (P = 0.0373，n=8 ）,葡萄糖浓度：2.8mM,British Journal of Pharmacology (1996) 117, 1702-1706,米格列奈按需促泌,葡萄糖浓度：5.6mM,葡萄糖浓度：16.7mM,-10 0 10,基础分泌,第一时相,胰岛素分泌,时间（分钟）,生理性胰岛素分泌 米格列奈促进胰岛素分泌,米格列奈更符合生理性胰岛素分泌,Diabetes 2004,53(suppl.3):s156 ,European Journal of Pharmacology 456 (2002) 141147;法迪产品说明书；诺和龙产品说明书,米格列奈(1uM),法迪的Tmax=15min 瑞格列奈要延迟到60min，法迪起效更快，促进第一时相胰岛素分泌，且对第二时相无过度诱导，相比瑞格列奈可避免低血糖风险,米格列奈：降低血糖日间波动,Clin Drug Investig (2013) 33:563570,对象：2型糖尿病患者，n24例 用药：米格列奈10mg tid，若8周未控制，可增至20mg tid，疗程16周 指标：血糖(SMBG-7点)及波动，氧化应激指标等,米格列奈与瑞格列奈对照研究：每组各入组45例T2DM，患者口服二甲双胍500mg bid，米格列奈 10 mg tid/瑞格列奈1mg tid；米格列奈组血糖波动（5.11.6mmol/L）显著低于瑞格列奈组(7.02.3mmol/L) (P 0.05)且餐后1h血糖（7.81.5mmol/L）也显著低于瑞格列奈组(9.22.1mmol/L)（ P 0.05）,（mmol/L）,第三军医大学学报，2013,35（3）:260-263,米格列奈改善血糖波动幅度，且显著降低餐后1h血糖,对比阿卡波糖，米格列奈降HbA1c及餐后血糖的疗效更佳,对象：2型糖尿病患者，n40例，随机分组：米格列奈组 20例，阿卡波糖组 20例 用药：米格列奈10mg tid；阿卡波糖 50mg tid ，疗程3个月 指标：治疗前及治疗3个月后空腹及餐后血糖改变，HbA1c及空腹胰岛素水平等,Jiang x y，Chinese Journal of Modern Drug Application. 2010, 4（12）: 154155,国内研究亦表明：服用阿卡波糖患者中有44%患者有胃肠道不良反应，而且10%以上因为不耐受而停止治疗，该药不良反应与剂量相关。,13.8%,36.7%,*,米格列奈可作为AGIs胃肠道不适患者的新选择,国外研究表明：因副作用而退出治疗的患者中，阿卡波糖组较高，与安慰剂对照组有显著性差异。大部分是因为影响胃肠系统而退出，如腹胀 (44.3% 比 3.3%)，腹痛 (13.1% 比3.3%), 腹泻(19.7% 比 1.7%),1,2,1. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 611616.,2 Hebei Medical Journal,2011,33(17):2682-2683,3.CFDA米格列奈申报研究,米格列奈安全性高，肝P450代谢少于25,达峰时间：15分钟 半衰期：72分钟 代谢：肝、肾，葡萄糖醛酸化 排泄：肾脏及胆汁,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,米格列奈的肝脏安全性高：药物之间相互作用少,Current Drug Metabolism, 2011, 12, 57-69,1,米格列奈的肾脏安全性,米格列奈可用于肾功能不全及血透患者,米格列奈：可用于慢性肾病和肾病透析糖尿病患者,Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 317325,米格列奈低血糖发生率与安慰剂相近,安慰剂对照双盲平行组间比较试验，米格列奈低血糖发生率与安慰剂相近。,Mitiglinide Calcium Tablets introduction from CFDA,N=190例,限制摄入热量的情况下，应用米格列奈的患者的体重、腰围和BMI降低明显,J Atheroscler Thromb. 2009;16:63-66.,米格列奈不增加患者体重,米格列奈联合用药疗效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,DPP-4抑制剂或双胍联用米格列奈疗效更佳,米格列奈与-糖苷酶抑制剂联合用药疗效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,米格列奈与-糖苷酶抑制剂联用,可以更好的调控血糖,Baseline period( 8 weeks) :Acarbose 50/100 mg tid Treatment period I (4 weeks):Acarbose 50/100 mg tid