药品生产分析.ppt

药物生产,理论简介与实例,好质量是生产出来的，不是检测出来的。 美国的质量管理大师威廉戴明博士,药品生产前提,一、必须具备的条件：开办药品生产企业必须具备的条件： 1.具有经过资格认证的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人。 2.具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。 3.具有对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。 4.具有保证药品质量的规章制度。 二、申请“许可证和GMP认证”：开办药品生产企业，申请人应当向省级药监部门提出申请筹建，筹建完成后，省局验收合格发给药品生产许可证，凭药品生产许可证到工商部门办理注册登记（营业执照），再向省局提出gmp认证，认证合格的发给GMP认证证书。 三、药品注册：获得药品生产许可证和GMP认证证书后。还需要有 所生产药品的 药品生产批准文号。这就是药品注册。,流程划分,功能划分,研究药物生产过程需解决主要问题包括: 制备原理（合成） 工艺路线（合成、制剂） 质量控制。,目录,药品生产概述 生产前设计准备 药品生产内容筛选 附录,一、 药品生产概述,常用术语,1. 药物：预防、治疗和诊断人的疾病所用的物质的统称，包括天然药物、化学合成药物和基因工程药物。 药品：预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能，并规定有适应证或功能主治、用法、用量的物质。 2.药物剂型（剂型）：适合于诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，如散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。 药物制剂：根据药典或药政部门批准的质量标准，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药品，如VE胶丸等。 3. 中间品：生产过程中需进一步加工制造的物品或未经合格检验的产品。 成品：生产过程全部结束，并经检验合格的最终产品。,4. 药品批准文号：国家批准药品生产企业生产该药品的问号，由国家药品监督管理部门统一编制，并有各地药品监督管理部门核发。 5. 药品的通用名：按中国国家药典委员会药品命名原则制定的药品名称，具有通用性，国家药典或药品标准采用的通用名成为法律名称。 商品名（商标名）：经国家药品监督管理部门批准的特定企业使用的该药品专用的商品名称。国际非专有名（INN） 6. 批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品。 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用于追溯和审查该批药品的生产历史。 7. 制剂的物料：制剂生产过程中所用的原料、辅料和包装材料。,药物制剂的发展,传统制剂：中药制剂、格林制剂 近代药物制剂：片剂、胶囊剂、注射剂等 现代药物制剂：缓释制剂、控释制剂、靶向制剂、脉冲式给药系统等,药物剂型,剂型的重要性 剂型可以适应不同的临床要求 剂型可适应药物性质要求 剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质 药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用 某些药物剂型具有靶向作用,药物剂型的分类,（一）按给药途径分类 经胃肠道给药剂型：口服溶液剂、散剂、片剂等 非胃肠道给药剂型：呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型等 （二）按分散系统分类 真溶液型：质点直径1nm 胶体溶液型：粒子直径1-500nm 乳剂型：一相以微小液滴分散于另一相 混悬液型：固体药物以微粒状态分散在介质中 气体分散型 微粒分散型 固体分散型,（三）按制法分类 （四）按形态分类 液体剂型：溶液剂、注射剂、洗剂等 气体剂型：气雾剂、喷雾剂 固体剂型：散剂、片剂、丸剂 半固体型：软膏剂、凝胶剂、栓剂,药典,药典：一个国家记载药品质量规格、标准的法典。药典收载医疗医疗必需、疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查、含量测定、功能主治及用法用量等，作为药物生产、检验、供应与使用的依据。 药典的修订：（1）增加新品种；（2）修改或增加新的检验项目或方法；（3）对有问题的药品进行删除,中华人民共和国药典（中国药典）：收载医疗必须、临床常用、疗效肯定、质量稳定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制或检验其质量的品种。 1953年颁发第一部，2005年颁布第八部（最新）。 中国药典由凡例、正文、附录、索引组成。 国外药典：美国药典（USP）、英国药典（BP）、欧洲药典（EP）、日本药典（JP） 国际药典（PH.Int）,药品标准,药品标准是国家对药品质量、规格和检验方法所做的技术规定，是进行药品生产、经营、管理和监督检验的法定依据。 我国国家药品标准包括：中华人民共和国药典 、国务院药品监督管理部（SFDA）颁布的药品标准（局颁标准）。 炮制规范 处方：凡制备任何一种药剂或制剂的书面文件。包括法定处方和医生处方、协定处方,药品生产管理,药品生产过程管理包括：生产标准文件管理、生产过程技术管理和批号管理。 生产过程文件：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）、批生产记录等 药品生产过程的技术管理：生产前准备阶段、生产阶段、生产结束阶段 批号管理：无菌药品、非无菌药品、原料药和中药制剂的批的划分。,二、生产前设计准备,药物制剂设计的过程：,（1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。,理想的药物工艺路线,1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,药物制剂处方设计前工作,一个药物从合成到最后上市，大致经历： 药理活性的筛选； 初步药理学及分析方法研究； 处方前工作； 处方与制备工艺研究； 临床研究； 申报工作。 其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。,处方前设计的基本程序：,药物（全新药物）化学结构研究光谱及色谱特征研究多晶型及光学异构体研究溶解性研究解离性质研究稳定性研究分配性质研究吸收性质研究（动物药动学研究）粉体学性质研究辅料相互作用研究参考资料比较研究确定及修改处方设计及工艺设计方案 药物（现有药物）资料调研分析方法选择针对目标剂型及制剂的特别项目研究确定及修改处方及工艺设计方案,处方前工作的主要任务：,处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值： 获取新药的相关理化参数； 测定其动力学特征； 测定与处方有关的物理性质； 测定新药物与普通辅料间的相互作用。,疾病的种类和特点 不同的给药途径 不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同,给药途径和剂型的确定,临床用药目的及给药途径决定剂型的确定,对制剂有不同的要求,口服给药,在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证； 避免胃肠道的刺激作用； 克服首过效应； 具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法； 适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。,口服剂型设计的一般要求：,设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。 需长期给药时，可采用缓释注射剂。 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。,注射给药,皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。,皮肤或粘膜部位给药,药物的理化性质及给药途径和剂型的确定,药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。 把握药物的理化性质 在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。,找出制剂研发的重点,选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺,对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。,1.溶解度,外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。,2.稳定性,制剂设计的基本原则,良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。 药物制剂设计的基本原则主要包括以下五个方面：,1.安全性 2.有效性 3.可控性 4.稳定性 5.顺应性,1.安全性（safety),药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。 吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。 对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。,有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。,2.有效性（effectiveness）,制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。 可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。 质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。,3.可控性（controllability）,稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。 在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。 对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。 还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。 如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。,4.稳定性（stability）,顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。,5.顺应性（compliance）,制剂的剂型与药物吸收,药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。,固体制剂与药物吸收,固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关,药物溶出或释放快,跨膜转运限速,药物溶出或释放慢,溶出或释放限速,药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。 同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。 速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。 固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。,液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。,液体制剂与吸收,混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。 液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。,药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。 药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。,皮肤、粘膜给药与吸收,制剂的评价与生物利用度,对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。 1.毒理学评价 包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。 对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。 2. 药效学评价 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。 临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。,药物动力学与生物利用度,药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。 一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。 对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。,申报新制剂的主要内容,1.处方、制备工艺、辅料等 2.稳定性试验 3.溶出度或释放度试验 4.生物利用度,三、药品生产内容摘选,输液剂,输液剂工艺流程：制水配液过滤/洗瓶灌装封口灭菌灯检贴签装箱入库。玻璃输液瓶标准GB2639-90 A型输液瓶：瓶口外径32（0.3），内径22.5（0.5） B型输液瓶：瓶口外径28.3（0.3）内径16.5（0.5） 医用翻边型橡胶 塞颈外径18.5，内径10.5 玻璃输液瓶铝盖：两件组合型、三件组合型、拉环型、不开花型 安瓿瓶（ampoule|ampule）是用于盛装药液小型玻璃容器。容量一般为125ml。常用于注射用药液，也用于口服液的包装。,口服液,口服液剂以传统的中药汤剂为基础，采用工业化制备工艺，提取药物中的有效成分，加入矫味剂，抑菌剂，再经严格处理的一种单剂量、小瓶装，按注射剂工艺生产而达到无菌或半无菌的口服液体制剂。 目前口服液剂灭菌方法：物理、微波、辐射； 灭菌的标准：以杀死芽孢为标准当前最理想的灭菌干燥为热风循环平行灭菌隧道。,片剂,片剂生产方法：粉末压片、颗粒压片；颗粒的制造分干法、湿法、一步制粒法；包衣片分糖衣、薄膜衣。 片剂生产的工艺过程：制粒、压片、包衣、包装。 混合设备：槽型混合机（制粒前的混合）、V型混合机（颗粒总混）、三维运动混合机（进行对流、剪切、扩散混合，使混合在没有离心力的作用下进行，具有混合均匀度高、物料装载系数大，对物料间密度形状粒径差异较大时得到很好的混合效果）、传统混合机（扩散与对流运动） 制粒设备：摇摆式颗粒机（原理强制挤出型的机理，对物料的性能有一定的要求，物料必须粘松恰当，或用手紧握成团、轻捏即散）、快速混合制粒机（盛料器、搅拌轴、搅拌电机、制粒刀、制粒电机、电器控制器和机架，原理通过搅拌器混合和高旋转制粒刀切制，将物料制成湿颗粒的机器。具有混合制粒的功能，同时机器操作时混合部分处于密闭状态，粉尘飞扬少。优点混合制粒时间短，颗粒大小均匀，质地结实，细粉少，压片时流动性好，片子硬度高，崩解溶出性能好）,干燥设备：热风循环烘箱、沸腾干燥机（将湿颗粒药物处于流化沸腾状态下与载热气体进行热交换的干燥设备） 压片机 由冲模、加料、填充、压制、压片、出片组成。流程：颗粒、充填、压片、出片。 加料器的形式：靴型、月形栅式、强迫式。旋转式压片机ZP-33传动、工作机构和电器装置、机身组成。工作原理电动机的旋转通过变速装置，传动皮带轮传递给蜗轮，蜗轮又带动转台一起旋转。当转台旋转时，带动了33副上下冲头一方面做圆周运动，另一方面沿着上下轨道做垂直运动完成充填，压片、出片过程。充填过程是通过调节填充轨道高低来实现的，压片是利用上下冲模相对位置加压于定量的颗粒，使呈片状，出片是将下冲升高将片剂顶出冲模。 喷雾包衣机有气喷雾，无气喷雾 高效包衣机锅型结构分网孔式、间隔网孔式、无孔式。在原有包衣锅壁打孔而成，锅底下部紧贴排风管，干燥时热风穿过片芯间隙，与表面的水分或邮寄溶剂进行热交换，是热源充分利用，接触片芯的表面积扩大，表面湿热充分发挥，干燥效率高。,胶囊剂,硬胶囊生产 原料药物制备/空心胶囊制造药物分装胶囊抛光泡罩包装/瓶装。胶囊填充机分半自动、全自动；按充填方式分冲程法、插管式和填塞式定量法。 胶囊充填工艺过程：空心胶囊自由落料；空心胶囊的定向排序；胶囊帽和体的分离；未分离的胶囊剔除；胶囊帽体水平分离；胶囊体中充填药料；胶囊帽体重新套合及封闭；充填后胶囊成品排出机外。 胶囊充填机的机械作业循环原理：回转台每转一转，就有三粒完成作业周期的胶囊竣工，包括送囊、分囊、充填、充填、剔囊、锁囊、出囊、清洁。 片剂、硬胶囊关键工序：粉碎、预混合、制粒、总混合、压片、包衣、装囊、热合包装。设备验证：按预确认、安装确认、运行确认、性能确认四个阶段进行。 压片机验证内容：应考擦的参数压片机的转速、冲模的配套性、片重调节装置、压制压力调节装置；验证项目：外观、片重差异、片厚、硬度、溶出度、含量、脆碎度。,软膏剂,软膏剂 由一定量的药物与适量的软膏基质配置而成的半固体制剂。 工艺过程：制管、配料、包装。胶体磨由转子和定子组成，膏体自转子和定子之间的间隙通过靠两个锥面的以3000r/min的速度相对转动，膏体受到很大的剪切力、摩擦力、离心力作用产生高频振动和涡旋，从而有效地粉碎膏体，同时起到了很好的混合、均质和乳化作用。,药品生产所需其他生产资料及配套工程,纯化水（纯化水设备） 压缩空气（空气压缩机） 空调（溴化锂水冷及空调机组） 锅炉（蒸汽锅炉 XXt） 三废处理（废水废气废渣） 其他（水、电、气等）,注射用水制备（蒸馏水机分为多效蒸馏水机-列管式、盘管式、板式和压气式；或反渗透法制备），纯化水蒸馏水机注射用水贮存；自来水预处理弱酸床反渗透脱气混床紫外线杀菌超滤微孔滤膜。 保存：80以上保温、65以上保温循环、4以下存放。注射用水按照注射剂生产工艺制备所得的水为灭菌注射用水。【反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩由于它和自然渗透相反，故称反渗透， 组件：螺旋杆式和中空纤维式】 软水箱或软水器的作用：降低水的硬度，减少钙镁离子的含量,纯化水流程图,空压机流程图,空调机组流程及控制点,药厂“三废”的无害化处理,一、废水的处理 1、废水处理的基本概念 （1）水质指标： BOD、COD、pH、悬浮物、有害物质含量等。 生化需氧量（BOD）是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20 下培养5日，1L水中溶解氧的减少量。单位 mg/L。 化学需氧量COD是以化学方法测量水样中需要被氧化的还原性物质的量。,化学需氧量（COD）是指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7 KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。 COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。 （2）清浊分流 清浊分流是指将清水（冷却水、雨水、生活用水等）、污水（包括药物生产过程中排出的各种废水）分别经过各自的管道进行排泄或储留，以利于清水的套用和污水的处理。,（3）废水处理的方法和级数 物理法：沉降、气浮、过滤、蒸发、浓缩、萃取、吸附等 化学法：凝聚、中和、氧化还原、离子交换、电渗析等 生化法：好氧法、厌氧法,一级处理主要是预处理，用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物、泥沙、油类或胶态物质沉淀下来，以及调整废水的酸碱度。 二级处理主要指生化处理法，适用于处理各种有机污染的废水。经生化法处理后，废水中可被微生物分解的有机物一般可去除90%左右，固体悬浮物可去除90%-95%。二级处理能大大改善水质，处理后的污水一般能达到排放的要求。 三级处理又称深度处理，只是有特殊要求时才使用。,各类废水的处理 （1）含悬浮物或胶体的废水 沉淀、上浮、过滤等 絮凝、吸附等辅助手段 （2）酸碱性废水 回收，综合利用 中和排放,（3）含无机物废水 卤化物、氰化物、硫酸盐、重金属离子 常用方法：稀释法（适用于不含毒物而又无法回收综合利用的无机盐废水） 浓缩结晶法（单纯的无机盐废水） 化学处理法（剧毒物、重金属离子） 重金属离子（汞、铜、铬、铅、镍等）：中和法（生石灰、消石灰、石灰石、氢氧化钠等）、硫化法（硫化钠、硫化氢）、置换法、萃取法等。,（4）含有机物废水 a、活性污泥法 是利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在强力通气条件下使污水净化的生物化学法。它在国内外污水处理技术中占据首要地位。,污泥的处理： 浓缩脱水：沉淀浓缩法 污泥晾晒法 机械脱水法（真空过滤、离心去水） 处置或综合利用：焚烧（效果好，耗能大） 作建筑材料的掺合物 作肥料（先消化）,b、生物膜法 生物膜是由废水中的胶体、细小悬浮物、溶质物质及大量微生物组成。 生物滤池法有四种： 池式滤池 塔式滤池 生物转盘 流化床生物膜法 与活性污泥法相比，生物滤池法具有处理能力大，运转费用低，操作简便，对水质、水量变化适应性大的优点；缺点是处理效果