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系统性红斑狼疮 （Systemic lupus erythematosus,SLE）,【概述】 概念：SLE是一种自身免疫性结缔组织病。体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物，造成组织损伤，临床可以出现各个系统和脏器损害的症状。 特点：具有多种自身抗体，累及多系统、多脏器（ 皮肤、肾脏、血液、神经系统等）， 流行病学：多见于青年女性， 女性患者占90%，男女之比约为 1:9 发病年龄高峰 1340 岁，60岁约5%。我国发病率70/10万。,【病因】 确切病因未明。 1.遗传因素 同孵双胎发病率高 患者家族中患病者多 有色人种患病率高于白种人 SLE患者HLA-DR2、DR3等易感基因表达频率高 2.内分泌因素 女性发病率。高本病患者雌酮羟基化产物增高，无论男女，睾丸酮水平降低 3.环境因素 药物：肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等 机制：可能与肼、胺、巯基团有关 病毒：多种抗病毒抗体 紫外线：诱发、加重本病,【发病机制】 未完全清楚。多种自身抗体以及由此形成的免疫复合物的沉积是SLE发病的主要机制。,【病理】 基本病理改变是坏死性血管炎。是造成多系统损害的病理基础。 肾脏病理损害（几乎100%均有改变）： - 呈多样化和多变化 表现为: 病变病人与病人不同 同一病人的肾小球与肾小球之间不同 同一肾小球的不同节段之间的病变不同,WHO将狼疮肾炎病理分型为: 型:正常或轻微病变型 L：正常或轻微病变 I、E：系膜有异常 型:系膜病变型 L：轻、中度弥漫性系膜细胞增生 I：系膜有Ig及C沉积 E：有电子致密物 型:局灶增生型 L：弥漫系膜C增多+小球节段性C增生伴纤维素样坏死 I：系膜和毛细血管壁有Ig及C E：系膜、内皮下有电子致密物,新月体及纤维素样坏死,毛细血管腔内微血栓形成,型:弥漫增生型： L：小球系膜及内皮C弥漫增生，可同时有膜增生性病变，新月体形成，“铁线圈：病损（内皮下沉积物），和苏木素小体。 I：毛细血管壁及系膜有广泛Ig及C沉积 型:膜性病变型： L：基底膜增厚 I：基底膜周围有Ig及C沉积 型:肾小球硬化型： 晚期病变，肾小管间质常有炎症，坏死的纤维化病变。,白金耳（wire loop),受损器官的特征性改变,苏木紫小体 胞核受抗体作用变为嗜酸性团块。 “洋葱皮样”病变 小A周围有显著的向心性纤维组织增生，尤以脾中央A为著。 Libman-Sack 心内膜炎,【临床表现】复杂多样,一、全身症状 发热、乏力、纳差、体重。 二、皮肤、黏膜 面部蝶形红斑：大多在紫外线照射后出现。 斑点状红斑：手指末端和指甲周围皮肤红斑，手掌尤其小鱼际部位。 盘状红斑：圆或卵圆形。位于头皮、面、耳、上胸、上肢等部位 光敏感 雷诺现象 紫癜，网状红斑，下肢为主，血管炎表现 指端和其它部位溃疡、坏疽，血管炎引起 弥漫或斑秃状脱发,皮肤红斑,皮肤红斑,肩背部播散型盘状红斑狼疮,面部播散型盘状红斑狼疮,面部亚急性皮肤型红斑狼疮,掌部系统性红斑狼疮,手部系统性红斑狼疮,指坏疽,口腔溃疡,三、 骨关节肌肉 多关节痛，关节红肿或畸形少见 X线：关节间隙狭窄和邻近骨质破坏，空腔形成 肌肉痛，有时伴近端肌萎缩 骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位 血管痉挛、血管炎 疾病本身？长期应用糖皮质激素？,四、LN肾脏表现 可分以下几型： 轻 型 肾病综合征（NS）型 慢性肾炎型 急性肾衰（ARF）型 肾小管损伤型：RTA等 抗磷脂抗体（Acl）型,轻型： 约占20%，无症状，血压正常，仅尿常规检查异常（可间断出现），少量蛋白尿、镜下血尿，肾功能正常 肾病综合征（NS）型： 约占3050%，伴或不伴血尿、高血压、肾功能受累。24h尿蛋白定量3.5g，血浆白蛋白30g/l 慢性肾炎型： 约占20 40%，不同程度蛋白尿伴高血压，部分合并肾功能损害,急性肾功能衰竭（ARF）型： 短时间内出现少尿性急性肾衰，常伴全身性系统性病变活动表现，常由以上三型转变而来。 肾小管损害型： 表现肾小管性酸中毒，以远端型为主，泌氢泌铵功能障碍，可伴肾钙化、结石等。 抗磷脂抗体型： 抗磷脂抗体阳性，大、小动静脉血栓及栓塞，血小板减少及流产倾向。,五、心血管 可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织 心包炎：最常见 临床：胸痛 体检：心包摩擦音 X线：心影增大 心超：心包积液 心包液：浆液纤维素性或血性，可找到LE细胞,心肌炎 心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心影增大，严重心率失常 心内膜炎 心尖区收缩及舒张期杂音 冠状动脉病变 高血压、长期服用激素、病程长者 临床：不典型心绞痛 运动试验阳性，EKG：ST-T段压低 肺心病,六、呼吸系统 胸膜炎 胸痛、胸膜摩擦音 狼疮性肺炎 间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒-肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张 胸腔积液 肺出血 临床：咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛,七、神经系统 约10%的患者为首发症状 精神症状：躁动、幻觉、猜疑、妄想 神经症状：癫痫 八、消化系统 口腔粘膜溃疡 腹水 腹膜炎、胰腺炎或肠炎：腹痛、呕吐等 肝脏损害 脾肿大,九、血液系统 常见：正常色素细胞性贫血 6%15%自身免疫性溶血性贫血 其它：血小板减少、白细胞降低 三系单独或同时降低 LE细胞(红斑狼疮因子是一种 抗核蛋白的IgG抗体，均匀体) 十、眼 复视、畏光、结膜炎、巩膜炎，晶体混浊 合并干燥综合征：干燥性角膜炎、结膜炎 眼底点状出血、视乳头水肿、渗出,【实验室检查】,一、一般检查 血常规、尿常规及血液生化检查 二、自身抗体 1.抗核抗体（ANA) 敏感性95%，特异性65%。高滴度对诊断意义大。 2.抗双链DNA抗体 特异性95%，敏感性70%，对确诊和判断活动性意义大。 3.抗Sm抗体 特异性99%，敏感性25% 4.抗RNP抗体 阳性率40%，特异性不高 5.抗SS-A(Ro)抗体 阳性率30%，特异性低 6.抗SS-B(La)抗体 阳性率10%，特异性低,7.抗核糖体RNP(rRNP)抗体 阳性率15%，特异性较高，阳性者常有神经系统损害 8.抗磷脂抗体 阳性率50%，包括狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体，梅毒试验假阳性。阳性者易发生抗磷脂抗体综合征 9.其它抗体 抗红细胞膜、抗血小板、抗淋巴细胞及抗神经原抗体。15%患者RF阳性,三、补体 CH50、C3、C4降低，有利SLE诊断并提示狼疮活跃 四、狼疮带试验 五、肾活检 六、其它 CT 、X线、超声心动图,中性粒细胞,DNP(DNA-Histone) + 抗DNP + 补体,均质体,LE细胞,LE细胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等结缔组织病，药物 过敏，慢活肝等亦可阳性。抗DNP取代LE细胞的检测,+,【诊断与鉴别诊断】,一、诊断 凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及球蛋白增高者，均应怀疑本病。 应常规检查有关免疫血清学指标。 美国风湿病学会1982年的SLE分类标准11条中4条阳性，则特异性98%，敏感性97%。应排除其它疾病。,表 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准 标 准 定 义 颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑 盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞 光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏 口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡 关节炎 非侵蚀性关节炎，累及2个关节 浆膜炎 胸膜炎、心包炎 肾脏病变 蛋白尿、细胞管型 神经系异常 抽搐、精神病 血液学异常 溶血性贫血，三系降低 免疫学异常 LE细胞阳性、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、 梅毒 血清试验假阳性 抗核抗体 阳性,部分患者以肾脏受累为首发表现，起病类似原发性肾病综合征或肾小球肾炎，若干月或若干年逐渐出现全身系统受累，密切随访，肾穿有助于诊断。,【治疗】 一、一般治疗：要求早期诊治、治疗要个体化、活动期强化治疗、缓解期维持治疗。 二、药物治疗： 1. 糖皮质激素（激素） 作用G期淋巴细胞，抑制免疫，对炎症细胞、炎症介质具强抑制作用。 应用原则： 首剂要足，减量要慢，维持时间长,强的松口服： 初始量：1mg/kg/d， 症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d; 维持量：5 15mg/d； 急性期、活动期：分次给药； 病情稳定：晨顿服。 甲强龙冲击： 500 1000mg/次3天 或 1000mg qod3次 冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养， 口腔涂片找霉菌。 冲击滴注时间30分钟（防猝死）。 静脉H2 受体阻滞剂、抗菌素保护。,激素副作用 (1) 脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等 (2) 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、儿童生长发育受抑制 （3) 糖代谢异常： 血糖升高，类固醇性糖尿病 (4) 消化系统：应激性溃疡 (5) 电解质紊乱： 潴钠、排钾，水肿、高血压等 对感染抵抗力减弱,(7) 造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多 (8) 性功能障碍： 月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮 (9) 神经、精神障碍 (10) 眼：白内障 (11) 运动系统： 肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏死,激素应用注意事项： 低盐、低糖、低脂饮食； 合并使用H2受体阻滞剂； 控制高血压和/或高血糖； 尽早使用活性VitD衍化物，补钙； TB史合并预防性抗痨； 定期痰、尿细菌和霉菌培养； 肝功能损害，强的松 强的松龙,2.免疫抑制剂（ ISA） 与激素合用。 （1）环磷酰胺（CTX） 整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。 美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。 静脉剂型：国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan） 进口异环磷酰胺（和乐生Holaxan） 剂量：0.50.8g/m2体表面积(0.6 1.2/g/次)， q3 4w/次q4 6w/次q2 3m/次。 累积量：10 12g,CTX副作用： 胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝脏损害 骨髓抑制：白细胞降低 性腺抑制：月经不规则、闭经等 远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等,（2） 硫唑嘌呤： 1 2 mg/kg/d，po 肝毒性、骨髓抑制 甲氨喋呤：10 15mg 每周一次 副作用：胃肠反应、肝功损害、口腔糜烂、骨髓抑制、氨甲喋呤肺炎,（3） 环孢素A （cyclosporine A） 剂量：5 mg/kg/d，疗程36月，12个月 注意事项： 随访肝肾功能和血压； 使肝脏对激素代谢延缓，适当减少激素量; 与CCB合用减少肾毒性，保护血管内皮; 监测血中浓度调整用药剂量（峰值和谷值）; 常见副作用高血压、多毛、牙龈增生等。,（3）MMF（cellcept骁悉，霉酚酸酯钠） 推荐剂量 初始剂量：1.52 g/d 分2 3次 口服 维持剂量：0.75 1.0g/d 分2 3次 口服 空腹为佳 （4） 雷公藤多甙： 10 20 mg/次，2 3次/d，po 胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、 性腺抑制,【预后】,成活率1年约96%，5年约85%，10年约75%，20年约68%。 有以下清况予后差： 血Cr已升高； 心肌损害伴心衰； 高血压； 严重狼疮脑病 死因：SLE引起的肾衰、脑损害和心力衰竭约占半数；感染约占半数。,（二）LN其它治疗 1、高血压 血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）或钙离子拮抗剂、中枢性降压药、利尿剂等。 2、抗血小板粘附 3、抗凝 LWMH, 3000 5000u，sc qd， 合并栓塞性病变 5000 10000u sc。,4、LN肾功能衰竭的治疗： 血液透析：急、慢性肾功能衰竭 SLE活动性表现减轻， 皮质激素及免疫抑制剂药物的剂量减少 可能与透析过程中透析膜激活补体及透析时吞噬细胞消除免疫复合物能力增强有关。,肾移植： 适用于无活动性病变，终末期肾衰 移植肾5年存活率60.4%，10年45.5% 血浆置换： 适用于弥漫增生型GN(IV型)伴大量新月体，有一定疗效，但费用昂贵,（三）正在研究中的治疗方法： 1、 全身淋巴结X线照射 20 gy / 4 6周 2、体外免疫吸附 3、免疫球蛋白IgG静脉注射 4、抗CD4单克隆抗体治疗,1 轻型 活动轻，无重要脏器受损、用NsAIDs药，无效用小剂量H 非甾体抗炎药 磷酸氯喹 0.25QD 或加用小剂量糖皮质激素 强的松0.5mg/kg/d 2 重