糖皮质激素.ppt

糖皮质激素的应用,糖皮质激素类药物（以下称糖皮质激素）在临床多种疾病的诊断和治疗上广泛应用；但临床不合理应用亦非常突出，给患者的健康乃至生命造成重大影响。 卫生部办公厅关于印发糖皮质激素类药物临床应用指导原则的通知(卫办医政发201123号): 为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。,肾上腺皮质激素分类 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺皮质的组织结构自外向内分为： 球状带 盐皮质激素 醛固酮 去氧皮皮质酮 束状带 糖皮质激素 可的松 氢化可的松 网状带 性激素 雄激素 雌激素,肾上腺结构：,肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。 腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。,分泌与调节,1.正反馈、负反馈 下丘脑 CRH(促肾上腺皮质激素释放激素) 腺垂体 ACTH(促肾上腺皮质激素) 图 肾上腺 糖皮质激素、盐皮质激素 2.昼夜节律性 上午610时分泌达高峰 午夜12时分泌达最低峰 图,返回,血中氢化可的松浓度 g/dl,20,睡眠,40,20,8,12,16,24,4,8,上午610时分泌达高峰（约20 g/100ml） 午夜12时分泌为最低峰（约5g/100ml）,血中氢化可的松浓度昼夜分泌规律 （8例正常男子平均值）,体内过程,口服、注射（静脉、肌肉、关节腔内）均能吸收，皮肤给药可透皮吸收。氢化可的松入血后约90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，10%和白蛋白结合。 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松 和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病时只宜用的如氢化可的松或泼尼松龙。与肝酶诱导剂合用时需加大GCS用量。 糖皮质激素的代谢产物大部分从尿中排出。,一、糖皮质激素对代谢影响,1. 糖代谢 正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。 过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。,2. 蛋白质代谢： 促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。 过量可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,3. 脂肪代谢： 加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。 分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。,4. 对水盐代谢的影响： 对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。 能增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能；提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。在应激反应中糖皮质激素分泌相应增加，以增强机体的应激能力。,返回,二、糖皮质激素的药理作用,（一） 抗炎作用 （二） 免疫抑制作用 （三） 抗毒作用 （四） 抗休克作用 （五）其他,返回,（一） 抗炎作用,糖皮质激素本身并无抗菌作用，但对各种化学物质、机械、病原体、变态反应等引起的炎症过程有抑制作用 增加血管张力，降低毛细血管通透性；拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液渗出 稳定溶媒体膜，减少组织蛋白酶和水解酶释放，减少组织分解和炎性介质释放 抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集,（一） 抗炎作用,抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四稀酸的转化，而花生四烯酸是很多炎性介质如前列腺素、白三稀，血小板活化因子的生物合成前体 抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放 抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成,（二）免疫抑制作用,糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用，包括防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应。 减少T淋巴细胞、单核嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力。 并抑制白介素的合成和释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。 小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成，抑制体液免疫。 可用于治疗许多与免疫反应异常有关的疾病。,（三） 抗毒素作用,糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少应激刺激所引起的缓激肽、前列腺素等的产生量，还能减轻内毒素对机体的损害。,（四）抗休克作用,较大剂量能抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血管紧张素、5-羟色胺和钙离子的收缩血管作用，改善微循环。 还能稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子形成减少 抑制炎症反应，降低血管通透性，减少渗出。 尤其是感染性休克（肾上腺皮质功能相对不全，糖皮质激素抵抗：稳定血流动力学，缩短休克逆转时间，提高器官灌注）和过敏性休克。,（五）其他,解热作用：GCs可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。不作为常规退热剂。 允许作用：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,（五）其他,血液与造血系统： 刺激骨髓造血： 红细胞、血红蛋白、血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降； 促进血细胞从外周向淋巴组织重新分布：血液中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少,（五）其他,中枢神经系统：减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化；大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼系统：骨质脱钙，骨质疏松,三、糖皮激素的分类：,按作用持续时间分类 短效药物 作用时间为8-12小时 可的松、 氢化可的松 中效药物作用时间为12-36小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物作用时间为36-54小时 地塞米松、倍他米松 按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用,常用GCs药物比较,GCs的半衰期比较,糖皮质激素糖盐代谢作用,特 点,短、中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。 治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松）,对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但抗炎效力弱，作用时间短，不适宜治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素,中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙。 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。 因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙 。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，应选用甲基泼尼松龙。,四、糖皮质激素的临床应用,替代疗法 严重感染 自身免疫性疾病和过敏性疾病 休克 血液病 局部应用,一般服用时间：,每日早晨8点给药 隔日给药：每隔日上午8点服药,1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症、肾上腺次全切除等。,2. 严重感染 辅助性治疗 通过其抗炎、抗毒、抗休克等作用及对肾上腺皮质机能不全的补偿作用，迅速缓解症状，帮助患者渡过危险期，为病因治疗争取时间。 应用原则： （1）必须合用足量有效的抗菌药物。 （2）在抗生素后用；在抗生素先停。 （3）病毒性感染一般不用糖皮质激素，但某些严重的病毒感染，如流行性乙型脑炎、严重传染性肝炎、流行性腮腺炎及麻疹等，为了缓解症状和防止并发症，可用激素突击治疗，病情好转后立即停用。,3防止某些炎症后遗症 （1）渗出性疾病：如结脑、胸膜炎、风心、睾丸炎、损伤性关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损及烧伤等，早期应用可防止组织过度破坏及粘连或疤痕的形成。 （2）眼科非特异性炎症：虹膜炎、角膜炎、视网膜和视神经炎等，应用激素后，可迅速消炎止痛，防止角膜混浊和疤痕粘连。 角膜溃疡和青光眼患者禁用,4. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 风湿、风心、风关及类风关、全身性红斑狼疮及肾病综合征、多发性肌炎等，糖皮质激素可缓解症状，但不能根治，应采取综合治疗。 （2）过敏性疾病 对枯草热、荨麻疹、支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、血清病、血管神经性水肿、过敏性休克、输血反应等，通常先用拟肾上腺素药或抗组胺药治疗，只有对严重病例或其他药物无效时，才考虑使用糖皮质激素。 （3）异体皮肤或器官移植,5抗休克 大剂量的糖皮质激素适用于各种休克。 对感染性休克，在足量、有效抗菌药物治疗下，可及早、大剂量、短时间突击使用； 对过敏性休克，应首选肾上腺素，其次选用糖皮质激素； 对低血容量性休克和心源性休克应配合对因治疗措施。,6血液病 可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生 障碍性贫血等。停药后易复发。,7局部应用 如接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等，可局部应用氢化可的松，氢化泼尼松或肤轻松。,返回,激素治疗的总体原则,剂量和疗程因病情需要而定； 避免过分依靠激素和延长疗程； 当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。,五、不良反应和注意事项,1. 类肾上腺皮质功能亢进症 超生理剂量应用糖皮质激素，引起机体糖、蛋白质、脂肪及水盐代谢紊乱，中枢兴奋和男性化，出现糖尿、皮肤变薄、肌肉萎缩、满月脸、高血压、多毛、低血钾、痤疮等。停药后可自行消失，必要时可采取对症处理，如应用降压药、降糖药、补钾、低糖、低盐、高蛋白饮食等。,肾上腺皮质功能亢进的部分表现,2. 诱发或加重感染 可诱发感染或使体内潜在的感染灶扩散，患抵抗力低下疾病（如肾病综合征）的患者尤易发生，可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。,3.诱发或加重溃疡 ： 能增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液的分泌和组织修复，从而诱发或加重胃及十二指肠溃疡，严重时造成出血或穿孔。可考虑加用M受体阻断药或抗酸药。,4. 四个影响 （1）影响创口愈合，引起骨质疏松 是由于激素促进蛋白质分解并抑制合成以及增加钙、磷排泄所致，故宜补充维生素D、钙盐和蛋白食品； （2）影响儿童生长发育，不宜久用；抑制胎儿生长发育并可致畸胎，故妊娠早期不宜使用。 （3）影响CNS：可诱发精神失常或癫痫。 （4）影响心血管系统：引起水、钠潴留，导致高血压；引起血糖升高，诱发糖尿病；引起血脂升高，导致动脉硬化。,5. 药源性肾上腺皮质功能不全 长期大量应用糖皮质激素，通过负反馈作用，可抑制下丘脑-垂体-肾上腺系统，抑制其释放ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，分泌内源性糖皮质激素的功能减退。一旦突然停药，患者可出现肾上腺皮质功能减退症状，表现为全身不适、肌无力、低血糖、低血压、甚至昏迷或休克，需及时抢救，用足量的糖皮质激素作应激替代治疗。故应尽量避免长期用药，对长期用药者不可骤然停药，应逐渐量。,6. 反跳现象和停药症状 长期用药若减量太快或突然停药，由于体内激素水平不足，致使患者原有的病症复发或加重，需加大剂量再进行治疗。故症状缓解后应逐渐减量直至停药。少数患者在停药后出现肌强直、关节痛、乏力、消沉等原疾病没有的症状，称“停药症状”。需启用原药、原量治疗，待症状缓解后再逐步减量停药。,五、禁忌证,严重精神病和癫痫患者 活动性溃疡病，新近胃肠手术 骨质疏松或骨折 抗菌药物不能控制的感染性疾病 严重高血压 青光眼 中等程度以上的糖尿病 孕妇 水痘患者,返回,六、用法和疗程,（1）小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能不全、肾上腺皮质次全切手术后。一般用可的松每日12.525mg或氢化可的松每日1020mg。 （2）大剂量突击疗法 用于中毒性感染及各种休克等危重患者的抢救。常采用氢化可的松静滴，首次200300mg，特殊危重病例，每日12g，用23日。,（3）一般剂量长程疗法 适用于自身免疫性疾病、肾病综合征、血液病等。一日的总药量于隔日早晨8时一次给予，产生疗效后逐渐减量至最小维持量，持续612个月。 （4）隔日疗法 对某些需长期用药的慢性患者，将一日或两日的总药量于隔日早晨8时一次给予，此时与内源性糖皮质激素分泌的高峰一致，对ACTH 的分泌及肾上腺皮质功能的抑制较小，从而减轻长期用药引起的不良反应。宜选用泼尼松龙等中效制剂。,返回,小 结,1.六大作用：四抗两系（抗炎特点、抗毒、抗免疫、抗休克，血液系统三增两减、中枢神经系统兴奋）。