β抗生素.ppt

-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素：均具有-内酰胺环（具抗菌活性的化学结构） 包括：青霉素类、头孢菌素类、其它-内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂等,特点：抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时 疗效高，适应症广，品种多,青霉素和头孢菌素的基本化学结构,第一节 药物分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类,（一）青霉素类 1. 窄谱青霉素类：以注射用青霉素G和口服用青霉 素V为代表 2. 耐酶青霉素类：以注射用甲氧西林和口服、注射 用氯唑西林、氟氯西林为代表 3. 广谱青霉素类：以注射、口服用氨苄西林和口服 用阿莫西林为代表 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：以注射用羧苄西 林、哌拉西林为代表 5. 抗革兰阴性菌青霉素类：以注射用美西林和口服 用匹美西林为代表,（二）头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素：以注射、口服用头孢拉定和口服 用头孢氨苄为代表 2. 第二代头孢菌素：以注射用头孢呋辛和口服用头孢 克洛为代表 3. 第三代头孢菌素：以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和 口服用头孢克肟为代表 4. 第四代头孢菌素：以注射用头孢匹罗为代表,（三）其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧 头孢烯类、单环-内酰胺类,（四）-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦,二、抗菌作用机制,1、作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁 的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解 2、激活细菌的自溶酶而产生抗菌作用,哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小 因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用比静止期强（繁殖期杀菌药）,药物抑制细菌细胞壁的合成,转肽酶 N-乙酰葡糖胺 双糖十肽 粘肽 N-乙酰胞壁酸 聚合物,-内酰胺类,胞浆 胞浆膜 细胞壁,PBPs,(-),三、耐药机制,1. 产生水解酶：-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等） 使易感药物中-内酰胺环水解而失活,2.与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶的-内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发挥抗菌作用，又称为“牵制机制”,3. 改变PBPs：PBPs增多、亲和力下降或产生新PBPs， 使与-内酰胺类抗生素的有效结合减少,4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位,5. 增加药物外排：依靠主动泵出系统，减少菌体内药量,6. 缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作 用差,第二节 青霉素类,来源及化学,天然青霉素：青霉菌的培养液提取，含G、K、X、F等，其中G产量高，性质稳定，有临床应用价值,半合成青霉素：在中间体6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链上加入不同基团,理化性质 钾、钠盐粉针剂性质稳定（23年），易溶于水，水溶液不稳定（1天内失效，产生致敏物质），需临用时配制,体内过程 口服易被胃酸及消化酶破坏，肌注吸收快而完全，15-30 min血药浓度达峰值 2. 分布较广，主要在细胞外液。脑膜炎时，药物易进入脑脊液，较大剂量可达有效浓度 3. 多以原形经肾排泄，t1/2为0.5-1 h，有效时间可维持4-6 h,一、窄谱青霉素类 青霉素G (penicillin G),长效制剂： 普鲁卡因青霉素：水混悬液，溶解度低，肌肉注射40万U可维持24h 苄星青霉素：油混悬液，肌肉注射120万U维持15天 特点：长效制剂吸收缓慢，持续时间长，血药浓度低，用于轻症或预防感染,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色 链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等,2、G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、 破伤风杆菌、乳酸杆菌等,3、 G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等,4、极少数G-杆菌 如流感杆菌、百日咳鲍特菌等 5、螺旋体、放线杆菌 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、 回归热螺旋体、牛放线杆菌等 对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性,抗菌机制 -内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白，PBPs）粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损水分渗入胞浆菌体膨胀破裂而死亡 G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成（60%95%）且胞浆渗透压很高，青霉素有强大杀菌作用 G-杆菌的细胞壁粘肽含量低（10%）且外层为脂蛋白、脂多糖和磷脂，青霉素不易透过故不敏感 2. 触发细菌的自溶酶活性,临床应用,本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如：,1、溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等,2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等 3、草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效 4、淋病奈瑟菌引起的淋病,5、敏感金葡菌引起的疖、败血症等 6、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎 7、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归 热的治疗 8、还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚 膜杆菌所致败血症的治疗（加抗毒素血清）,不良反应,1、过敏反应,皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率为1/10万 表现：循环、呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、意识丧失） 抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注0.5-1 mg；严重：稀释后静脉推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等,过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,主要预防措施：,（1）仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 （2）避免滥用和局部用药 （3）避免在饥饿时注射青霉素 （4）在有急救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药）和抢救设备的条件下使用,（5）初次使用、间隔3天以上或更换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 （6）注射液需临用现配 （7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去,2、赫氏反应：初次治疗螺旋体感染可能出现寒战、发热、皮疹、头痛等反应，因螺旋体碎片所致 3、其它不良反应：局部疼痛、感染等,青霉素V （penicillin V）,最大的特点为耐酸，不耐酶 抗菌力不及青霉素G ，但口服吸收好 主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发,其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素） 海巴明青霉素 丙匹西林（苯氧丙青霉素）,二、耐酶青霉素类,抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素,甲氧西林（新青霉素） 是第一个耐酶青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高度耐受力。不耐酸，须肌注或静脉给药 金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的-内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,苯唑西林（新青霉素）：属异噁唑类 耐酸，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可注射给药 耐酶，对耐药金葡菌有效，抗菌谱似青霉素G，但弱，用于耐药金葡菌感染 萘呋西林（新青霉素）、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）,主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应,三 、广谱青霉素类,共同特点：耐酸，可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金葡菌感染无效,氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）,广谱：对G+菌作用青霉素G，对G-菌作用较强（痢疾杆菌、伤寒杆菌等），用于菌痢，伤寒，副伤寒，G-菌败血症，肺部、尿路及胆道感染，心内膜炎等，严重时与氨基糖苷类合用。对厌氧菌也有作用，但对铜绿假单胞菌感染无效,与青霉素G具有交叉过敏反应。可引起胃肠道反应、二重感染等,阿莫西林 对肺炎球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等 匹氨西林 氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类,羧苄西林 (carbenicillin),不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎,1、抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。主要用于铜绿假单胞菌和大肠杆菌感染，常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染,2、不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效,3、与青霉素G有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意 防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血,4、单用易耐药，常与庆大霉素配伍，但不能混合静注,哌拉西林（氧哌嗪青霉素） 用于治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症 本类药物供注射用的还有：磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等,五、抗革兰阴性杆菌青霉素类,注射剂有美西林和替莫西林，口服制剂有匹美西林,1、对G-杆菌作用强，对G+菌几无作用，窄谱,2、美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效， 替莫西林对大部分G-杆菌有效,3、抗菌靶位是PBP2，与药物结合后细菌变为圆形， 代谢受到抑制，但细菌并不死亡，为抑菌药，若 与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效,第三节 头孢菌素类抗生素,特点：广谱、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少等，为半合成抗生素。主要机制与青霉素相似，与青霉素类有部分交叉过敏现象,口服有头孢氨苄（先锋霉素）、头孢羟氨苄等 供注射和口服的有头孢拉啶（先锋霉素）,第二代头孢菌素,供注射的有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等,供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等,第一代头孢菌素 注射用：头孢噻吩（先锋霉素）、头孢唑林（先锋霉素V）、头孢乙氰（先锋霉素）、头孢匹林（先锋霉素）、头孢硫咪（先锋霉素18）、头孢西酮等,供口服的有头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯等,第四代头孢菌素 供注射用的头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等,第三代头孢菌素 供注射用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等,体内过程 1、除部分可口服外，多数需注射给药 2、吸收后分布较广，可通过胸膜和心包膜，亦可进入关节腔，甚至可通过胎盘屏障和血脑屏障 3、多数经肾排泄，少数从胆汁排出 4、 第一代药物半衰期较短，第二、三、四代药物半衰期有所延长,（2）可被其它-内酰胺酶破坏，对铜绿假单胞菌无效,（3）肾毒性较大 主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染,2. 第二代产品：,（1）对G+菌作用与第一代相仿或较差，抗G-菌作用增强,（2）对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效,（3）对-内酰胺酶较稳定,（4）肾毒性较轻 主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道和胆道感染,1. 第一代产品：,（1）对G+菌作用较强（ G-菌），但不如青霉素，耐青霉素酶（对耐药金葡菌感染为次选药）,抗菌作用,3. 第三代产品：,（1）抗菌谱更广，抗铜绿假单胞菌、厌氧菌作用强。对G+菌不如第一、二代,（2）对-内酰胺酶稳定性高 （3）基本无肾损害 用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、铜绿假单胞菌感染等,4. 第四代产品： 对G+菌、G-菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染,不良反应 1、过敏反应：与青霉素类有交叉过敏现象 2、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 3、静脉给药可发生静脉炎,药物相互作用,与其他具有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基糖苷类抗生素、高效能利尿药等 与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应（面部潮红、头晕、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛等），故本类药物在治疗期间及停药后3天内应忌饮酒,头孢菌素类药物小结,1、抗菌机制类似青霉素，抗菌谱类似广谱抗生素 2、对G+菌（包括耐药金葡菌）：第一代第二代第 四代第三代,3、对各种-内酰胺酶稳定性: 第四代第三代第二代 第一代 4、对G-菌: 第四代第三代第二代第一代,5、肾毒性: 第一代第二代第三代第四代,6、与青霉素有交叉过敏反应,第四节 其他-内酰胺类抗生素 本类药物包括头霉素类和氧头孢烯类、单环-内酰胺类、碳青霉烯类,头霉素类和氧头孢烯类,头孢西丁（头霉素类） 拉氧头孢（氧头孢烯类） 抗菌谱广，对-内酰胺酶稳定，分别与第二代和第三代头孢菌素相似,单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam） 对多数-内酰胺酶稳定 抗菌谱与氨基糖苷类相似，主要对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌力强，对革兰阳性菌和厌氧菌作用很弱或无效 用于敏感的革兰阴性杆菌及铜绿假单胞菌感染，可作为氨基糖苷类的替代品,碳青霉烯类,亚胺培南（imipenem） 美罗培南（meropenem） 对-内酰胺酶高度稳