抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Agents and Reactivation Agents of Cholinesterase,湖州师范学院,授课提纲,一、胆碱酯酶 二、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明、毒扁豆碱 三、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷 四、胆碱酯酶复活药氯解磷定、碘解磷定,Ach,Ach,M受体,N受体,M样作用,N样作用,AchE,胆碱乙酸,抗胆碱酯酶药,抑制,图 胆碱酯酶的作用,激动M、N受体效应,一、胆碱酯酶（cholinesterase, ChE）,Ach + AChE Ach AChE复合物 胆碱 乙酰化AChE 乙酸 复活的AChE,AChE水解Ach的过程,抗胆碱酯酶药 （anticholinesterase agents）,根据对胆碱酯酶抑制程度分： 1.易逆性抗胆碱酯酶药 2.难逆性抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶发挥作用，也称为间接胆碱受体激动药,二、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 毒扁豆碱（physostigmine） 依酚氯铵（edrophonium chloride） 安贝氯铵（ambenonium chloride） 加兰他敏（galanthamine） 地美溴铵（demecarium bromide） 他克林（tacrine）,【体内过程】 【作用机制】抑制AchE使突触间隙Ach堆积 【药理作用】 1. 眼: 缩瞳; 降低眼内压;调节痉挛 2. 兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌 3. 兴奋骨骼肌 4. 其它作用 腺体分泌增加 收缩支气管、输尿管平滑肌 心血管系统 较复杂 兴奋中枢作用,【临床应用】 1.重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 2.腹气胀、尿潴留 新斯的明 3.青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵 加兰他敏 5.阿尔茨海默病 他克林 【不良反应】,新斯的明（neostigmine）,【体内过程】 季铵基团，极性大;口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障，无明显中枢作用；不易透过进入前房，对眼的作用弱 【作用机制】 抑制AchE，Ach在体内适量堆积；直接兴奋Nm(N2)受体; 促进运动神经末梢释放Ach 特点:对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强;对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱,新斯的明（neostigmine）,【药理作用】,1.兴奋骨骼肌 2.兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌 3.其它作用 心脏抑制 眼: 缩瞳; 降低眼内压;调节痉挛 腺体分泌增加,【临床应用】,1.重症肌无力 2.减轻由手术或其他原因导致胃肠道蠕动不足，所引起的腹气胀及尿潴留 3.其它 阵发性室上性心动过速 4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性作用,重症肌无力（mysasthenia gravis,MG）是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病， 乙酰胆碱受体 (AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体, 产生Ach受体抗体与Ach受体结合，使神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力, 支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下，不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力, 表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。本病的病因是全身性的，但影响的肌肉因有所侧重就会出现不同的临床表现。,新斯的明（neostigmine）,【不良反应】 过量M样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 N样症状 肌肉颤动，肌无力加重 【禁忌症】 机械性肠梗阻 尿路梗阻 支气管哮喘,特点： 作用同新斯的明，但较弱，持续时间较长 主要用于重症肌无力,吡斯的明（pyridostigmine）,毒扁豆碱 （physostigmine） 依色林（eserine）,叔胺类化合物 全身给药抑制AchE，体内Ach堆积，产生M样作用、N样作用、中枢作用,选择性低，不良反应多，毒性大，很少应用 对眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛 主要应用：局部滴眼治疗青光眼,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，两只眼的瞳孔会有何变化？,A.左缩小 右缩小 B.左缩小 右不变 C.左不变 右缩小 D.左不变 右不变 E.以上都不是,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,依酚氯铵（edrophonium chloride）诊断重症肌无力 安贝氯铵（ambenonium chloride）重症肌无力 地美溴铵（demecarium bromide）青光眼 他克林（tacrine）能易逆性抑制中枢AChE活性，主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer s disease）,三、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 （organophosphorus compounds）,几无临床应用价值 农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫、敌敌畏，内吸磷，对硫磷 有些作战争毒气： 沙林(sarin) ，梭曼(soman )，塔崩(tabun) 少数治疗青光眼： 乙硫磷，异氟磷,有机磷酸酯类 + AChE 磷酰化胆碱酯酶 （活性） （难水解，灭活） Ach (+) (+) (+) M受体 N受体 中枢 M样症状 N样症状 中枢症状,【中毒机制】,轻度中毒：M样症状 中度中毒：M样症状+N样症状 重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状,【急性中毒临床表现】,【中毒临床表现】,1. M样作用症状 眼：瞳孔缩小 腺体：分泌增加 流延，出汗 呼吸系统：支气管平滑肌收缩呼吸困难，肺水肿 消化系统：胃肠道平滑肌收缩恶心，呕吐， 腹痛，腹泻 泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 小便失禁 心血管系统：心率减慢，血压下降,2. N样作用症状 Nn受体(+) Nm受体(+) 眼，腺体， 心血管 骨骼肌收缩 胃肠道，膀胱 心率增加 同M样作用 血压增高 肌束颤动 3. 中枢症状 Ach 兴奋M1受体 兴奋 兴奋M2受体 抑制 先兴奋后抑制 兴奋N受体 兴奋 呼吸中枢抑制 循环中枢抑制,【中毒防治】,1.预防 2.急性中毒的治疗 迅速清除毒物以免继续吸收 对症治疗 尽快使用解毒药物 M受体阻断药：阿托品 胆碱酯酶复活药：碘解磷定 氯解磷定,M受体阻断药 阿托品,【作用特点】 阻断M受体，消除M样症状 阻断Nn (N1)受体，拮抗神经节兴奋 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制 【缺点】 不能阻断Nm (N2)受体，对肌束颤动无效 对中毒晚期呼吸肌麻痹无效 不能复活AChE,四、胆碱酯酶复活药,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM） 氯解磷定(pralidoxime chloride ,PAM-Cl) 【作用特点】 复活AChE 与体内的游离有机磷酸酯类直接结合，磷酰化碘解磷定，易于排出体外 对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功能恢复较差 对中枢神经系统