慢性肝炎治疗新进展.ppt

慢性病毒性肝炎治疗新进展,慢性病毒性肝炎目前尚缺乏特效治疗方法,鉴于本病的发展原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系,故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗,可能起一定作用。,（一）抗病毒治疗,慢性乙肝由于HBV持续存在及复制，不能被免疫功能清除，致使肝脏病变持续存在并发展，因此清除病毒的治疗是最根本的。,抗乙肝病毒治疗的难点(1)： 1 HBV在细胞内复制，抗病毒药在细胞内不易达到有效浓度。 2 HBV有高度变异性，免疫压力及抗病毒治疗，易引起HBV变异，产生耐药。 3 HBV在肝外很多脏器组织存在，故清除肝细胞内病毒，仍可引起复发。,抗乙肝病毒治疗的难点(2)： 4 HBV慢性携带者，可产生免疫耐受，抗病毒疗效降低。 5 慢性HBV感染者易与细胞染色体DNA整合，整合后的HBVDNA不易被清除。 6 HBVDNA复制过程中，产生CCCDNA是复制的原始模板，难以清除。,一、干扰素,干扰素种类,干扰素(Interferon、IFN)有-IFN、-IFN、和-IFN三种,分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生,以-IFN作用最强。,作用机理（1）,阻断病毒繁殖和复制,但不能进入宿主细胞直接杀死病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。,作用机理（2）,干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及25寡腺苷合成酶（25AS）的产生，然后25AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶，从而使蛋白合成减少，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受抑制。,作用机理（3）,干扰素对B细胞的功能：在一定条件下起抑制或增进作用，如干扰素浓度高时有明显抑制抗体反应，临床应用大剂量IFN-a治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到降解所致。,作用机理（4）,干扰素对效应细胞的作用，它可以增加组织相容抗原-I（HLA-I）的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞十分重要。此外还证实干扰素有增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生干扰素，故IL-2与-IFN在功能上有密切联系和协调作用。,干扰素治疗慢性乙型肝炎目的,清除体内HBV-DNA及HBeAg，并诱导HBeAg转化为抗-HBe，肝细胞核内HBcAg使其消失，肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。,适应症,血清ALT持续或反复增高、 HBsAg、HBeAg和 HBVDNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要，以确定诊断，了解病变的程度(Grade)和分期(Stage)，要除外：药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、1-抗胰蛋白酶缺乏症等。,治疗中注意事项,在治疗过程中应每 24周测 HBsAg、HBeAg、抗 HBe、HBV-DNA和肝功生化功能，以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应，及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高，以后往往伴有 HBeAg的消失提示为干扰素诱导免疫系统清除 HBV。一般来说 ALT增高，不需停药。但如出现明显临床症状和黄疽，白蛋白和凝血酶元活力降低，需及时停药，并作适当处理。,影响干扰素疗效因素(1)： 1、女性优于男性。 2、成人期感染优于围产期和婴幼儿期感染。 3、肝病理显示碎屑样坏死有优于无。 4、病程短优于病程长。 5、治疗前ALT200u/L或酶活性持续升高优于ALT100u/L。 6、治疗中ALT一过性升高，疗效较好。,7、病毒血症水平低者，疗效较好。 8、疗程长，剂量偏大，效果好。 9、无其它病毒重叠感染，效果好。 10、治疗期未检出干扰素抗体，NK细胞活性升高好。 11、不伴HIV感染或未使用免疫抑制剂治疗者疗效好。 12、无前C区基因变异，无基因整合者，疗效较好。 13、血清铁及铁蛋白较低，-GT较低者，疗效好。,干扰素常见不良反应 1、流感样症状 发生率84%，2周内发生。 2、消化道反应 发生率26%，2周内发生。 3、神经精神症状 发生率15%，治疗中、后期出现。 4、造血系统抑制 发生率26%，治疗23个月时。 5、其它 脱发（4%）、皮疹（1%），肝肾损害。,不良反应处理： 一般无须停药，对症处理，症状严重立即停药，WBC2500，BPC30000。,干扰素治疗方法： 300500万单位，每周3次，皮下或肌注，疗程46月。 疗效评价： 长期缓解率3040%,禁忌征： 1、严重肝功能损害。 2、肝硬化失代偿。 3、忧郁症。 4、糖尿病、甲亢。 5、自身免疫性疾病。 6、血细胞减少。 7、重要脏器病变（心、肾等）。,干扰素对慢性丙型肝炎的治疗,适应症(1),急性丙型肝炎现认为属于治疗对象，及时治疗防止慢性化。所有慢性丙肝病人，最好都有治疗的机会，但目前只有一部分经过选择的病人才适合用干扰素治疗。,适应症(2),易发展为肝硬化的高危病人，临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度的炎症和坏死。,适应症（3）,ALT增高，肝活检仅有轻度坏死炎症，没有纤维化的病人，是否应立即治疗，还不清楚，或许可以追踪观察，每隔 3 5年再作一次肝活检后决定。,适应症（4）,有吸毒或酗酒者，需停止吸毒或禁酒 6个月后才可进行治疗。慢性丙肝合并HIV感染者，如病情稳定，临床和免疫功能良好者，可按照上述的剂量和疗程用干扰素治疗。,适应症（5）,小于 18岁和大于60岁的病人，不推荐用于干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人，现有资料并不证明干扰素有好处，反而可引起ALT增高，故暂不予治疗。,禁忌症,病人如有严重忧郁症的病史，血细胞减少，甲状腺功能亢进，肾移植和自身免疫病。,疗效评估,根据ALT复常， HCV-RNA阴转，肝活检改善三方面综合评估。至少应包括ALT和HCVRNA。,影响疗效的因素,应用多变量回归分析，影响 IFN治疗效果的各种因素，以治疗前病毒的负荷量、治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要，其次与病程、病人年龄、脏内含铁量等有关。,综合18篇有关文献表明，在不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别。在丙型肝炎中，大多数早期的研究以肝功能ALT、AST水平的变化判定治疗的效果。对干扰素有应答的病人，常表现为治疗过程中ALT、AST活力有明显下降，能完全复常者可达50%以上。但当停药后ALT又异常者亦有50%。,大多数临床资料观察干扰素应用剂量在3MU以上，疗程6-12个月的一些病人ALT持续在正常范围者占多数，若测定血清HCV-RNA由阳性转为阴性者，则能确定临床基本治愈。HCVRNA测定是预测干扰素治疗疗效，调整剂量及决定疗程的可靠指标。,近期临床研究的复合干扰素治疗400例慢性丙型肝炎的病人中，其远期疗效可达60%以上，与2b干扰素比较有差异，后者2年后的HCVRNA阴转率仅为20-30%。,二、拉米夫定,影响疗效因素： 1、疗程延长，HBeAg转换率增高。 2、治疗前ALT水平高者，血清转换率高。,不良反应： 1、乏力、头痛、发热、忧郁、白细胞减少均较轻。 2、停药后个别有病情加重甚至肝功能衰竭，值得关注。,治疗方法： 100mg，每日一次，口服，疗程一年。,YMDD变异 1、1年24%，2年38%，3年49%，4年66%。 2、不等于临床耐药。 3、增加剂量无效。 4、HBVDNA回复到可检测水平。 5、继续治疗。,三、苦参系列,作用机理； 1、抗病毒作用 2、抗肝纤维化 3、减少肝细胞凋亡及坏死，保护肝细胞 4、调节免疫,1、苦参素葡萄糖注射液,不良反应,1.可有头晕、恶心、呕吐、腹泻、上腹不适或疼痛。 2.偶见皮疹、胸闷、发热。 3.注射局部发红。,注意事项,1、严重肾功能不全者慎用。 2、肝功能衰竭者慎用。 3、对本品过敏禁用。,用法用量,每日一次，每次0.6克，静滴。,2、苦参碱注射液,不良反应,头晕、恶心等。,注意事项,1、不可静脉推注，滴速不可太快，每分钟不超过60滴。 2、妊娠妇女不宜使用。,用法用量,每日一次，每次150mg（3支），加入补液中静滴。,四、磷甲酸纳,药理作用,不需被细胞或病毒激酶激活，直接结合于RNA和DNA聚合酶焦磷酸结合位点，以与核苷酸底物竞争形成抑制酶活性。,不良反应,与本品有关、无关和不能判断的不良反应： 1.肾功能损害。2.电解质紊乱。3.惊厥。4.贫血或血红蛋白降低。5.恶心、呕吐等胃肠不适。6.精神失调。7.ALT、AST异常。8.ECG异常。9.白细胞减少、乏力等。,用法用量,病毒性肝炎治疗，每次3克，每日1-2次，静滴。,注意事项,1.使用期间监测肾功能，为减低肾毒性，使用前患者应水化并适当应用噻嗪类利尿药。 2.滴注速度不大于每分钟1mg/kg。 3.避免与皮肤、眼接触，若不慎接触，立即清水洗净。 4.孕妇一般不宜使用，哺乳妇女使用应停止哺乳。 5.不能与其它药物混合静滴。 6.不能与其它肾毒性药物同时使用。 7.对本品过敏禁用。,五、抗乙肝胎盘转移因子,药理作用,可使降低的E花结（总E花结和活性E花结）形成率和淋巴细胞转化率逐渐上升，恢复正常，T淋巴细胞亚群中降低的CD3、CD4、CD4/CD8比值恢复正常，CD8下降至正常或接近正常。对乙肝病毒具有较明确稳定的特异免疫活性。,注意事项,主要用于乙型肝炎病毒感染的患者。,用法用量,病情较轻者，每次2-4ml，一日一次，肌注。病情较重者，每次6-20ml ,一日一次，静滴。,六、其它核苷类抗病毒药物 1、Adefovir 2、Entecavir 3、Emtricilabine 4、Clevudine,（二）免疫调节剂,一、免疫抑制疗法,常用药物有肾上腺皮质激素（强的松、强的松龙、地塞米松、琥珀酰氢可的松等）、强力新、秋水仙碱、硫唑嘌呤等。,1、肾上腺皮质激素,激素治疗病毒性肝炎的新概念,1、抑制迟发性免疫反应，可使胸腺萎缩、破坏，从而减少淋巴细胞的生成。 2、增加肝糖原，促使肌肉和骨骼的蛋白分解，相反，在肝内可促使肝细胞合成蛋白质。 3、文献报道小剂量激素能促进机体巨噬细胞的吞噬作用，中、大剂量激素有抑制细胞的吞噬功能，故病人长期使用激素易发生继发感染。4、激素有保护肝细胞的溶酶体膜和线粒体的作用，并能促使毛细胞胆管内胆汁的排泄，故而有退黄利胆作用。,本品有抑制抗体产生，招致形成肝炎病毒携带状态的可能，故应严格掌握适应症。采用激素治疗各学者意见尚未完全一致，宜根据患者的临床特点、实验室检查以及病理与免疫学指标等作出决定。若能严格掌握指征，则可能取得一定效果。,应用激素的指针（1）,病情反复波动，伴有肝外自身免疫状态的症状和体征，如慢性多发性关节炎、慢性肾小球肾炎、慢性溃疡性结肠炎、桥本氏甲状腺炎、脉管炎、皮肌炎等；,应用激素的指针（2）,肝功能异常，如血清球蛋白明显增高、A/G倒置、转氨酶反复异常，且AST:ALT0.5:1，并伴黄疸经其他治疗无效者；,应用激素的指针（3）,免疫球蛋白明显增高、类风湿因子（RF）和自身抗体（如平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗甲状腺抗体、抗肾抗体、抗胆管抗体、抗枯否氏抗体、抗心肌抗体、抗-LSP和抗-LMA等）持续阳性者；,应用激素的指针（4）,HBV标志以阴性为宜；,应用激素的指针（5）,无激素治疗禁忌症（如高血压、糖尿病、高脂血症等）者；,应用激素的指针（6）,慢性淤胆性肝炎等。,2、强力新（Minophagen-C）,药理作用,1.抗炎症作用。 2.免疫调节作用。 3.肝细胞损伤的抑制作用。 4.抑制病毒增殖，灭活作用。,适应症,各种急、慢性肝炎、湿疹、皮肤炎等。,不良反应,假性醛固酮症；低钾血症、血压升高，水、钠潴留等。,用法用量,针剂：每日1次，每次3-5支加入补液静滴。片剂：每日3次，每次2-3片，小儿1片，口服。,注意事项,1.发现肌酸磷酸激酶升高，血及尿中肌红蛋白升高应停止给药，并适当处理。 2.注意低钾血症,尤其是高龄患者及合用速尿等利尿剂时。,禁忌症,1.血清氨值有上升倾向的末期肝硬变患者。 2.有醛固酮增多症患者、肌病患者、低钾血症患者。,一种类皮质激素的新制剂，主要成分为甘草酸。日本铃木宏等应用本品治疗慢性肝炎67例，临床疗效达68.6%（46/47）。对照组66例中仅17例有效（25.7%）。国内汪俊韬等应用强力新治疗25例慢性肝炎，同期内以安慰剂治疗23例慢活肝，并以双盲法对照，证实强力新组在用药后2-4周时的降酶（ALT）作用显著优于对照组，但最终疗效与对照组相比,无显著差异。,3、秋水仙碱（colchicine）,治疗痛风药物,近年来少数学者用以治疗肝炎和肝硬化，获得一定疗效。1973年Kojkind等指出本品具有抑制肝脏纤维化的作用。Shek等证实秋水仙碱能杀伤抑制性T细胞（Ts），从而消除Ts对抗体形成的抑制作用。周明行等报道，应用秋水仙碱治疗12例慢活肝患者，治疗后显效，有效者分别为5例和3例，有效率为66.7(8/17)。动物实验证实，秋水仙碱对中毒性肝炎小鼠的肝细胞病变有修复作用。临床治疗剂量为每次0.5mg，每日服2次，3个月为一疗程。本品的副作用为可使白细胞及血小板减少。,二、免疫促进剂,慢性乙型肝炎患者免疫功能大多低下，致使肝炎病毒在体内持续存在，通过免疫反应产生肝细胞坏死。如能使机体细胞免疫功能恢复，病毒有可能得以清除，从而使疾病恢复。,1、胸腺肽1,药理作用,促使致有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的T细胞成熟作用，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子、干扰素及白介素2、3的分泌和增加T细胞上淋巴因子受体水平，同时通过对T4细胞的激活作用来增强异体和自体的人类混合的淋巴细胞反应。,适应症,1.慢性乙型肝炎。 2.免疫损害病者的疫苗增强剂。,用法用量,皮下注射，每次1.6mg，每周2次。或遵医嘱。,不良反应,偶有皮疹、发热、头昏等。,注意事项,孕妇、哺乳期妇女及18岁以下病人慎用。,禁忌症,对本品有过敏史患者。,（三）保肝降酶退黄药物,一、百赛诺,药理作用,对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的转氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的转氨酶升高有降低作用，肝组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验显示对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HbeAg、HBVDNA、HbsAg分泌的作用。,适应症,治疗慢性肝炎所致的转氨酶升高。,注意事项,1、对本品过敏者禁用。 2、肝功能失代偿者如：低蛋白血症、肝硬化腹水、食道静脉曲张出血、肝性脑病及肝肾综合症慎用或遵医嘱。注意观察，加