复发难治DLBCL治疗的策略伟京.ppt

张伟京 军事医学科学院附属307医院淋巴瘤科,复发难治DLBCL治疗策略,复发难治性DLBCL的确定,初治 患者 4疗程后 进行中期 疗效评估,复发难治性DLBCL的确定,初治 患者 4疗程后 进行中期 疗效评估,否,CR或 疗效理想的PR,难治性DLBCL,复发难治性DLBCL的确定,初治 患者 4疗程后 进行中期 疗效评估,随访 频率 第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次； 内容 血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；,是,否,CR或 疗效理想的PR,难治性DLBCL,继续完成 初治方案,复发难治性DLBCL的确定,初治 患者 4疗程后 进行中期 疗效评估,随访 频率 第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次； 内容 血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；,疾病进展,是,否,否,CR或 疗效理想的PR,难治性DLBCL,继续完成 初治方案,复发难治性DLBCL的确定,初治 患者 4疗程后 进行中期 疗效评估,复发性DLBCL,随访 频率 第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次； 内容 血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；,疾病进展,是,否,是,否,CR或 疗效理想的PR,难治性DLBCL,继续完成 初治方案,复发难治性DLBCL的治疗策略,新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗,复发/ 难治性 DLBCL,R-ICE vs ICE的临床研究 Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma Kewalramani T, et al. blood 2019 vol. 103: 3684-3688,利妥昔单抗在二线治疗中的意义,研究背景,入组标准： 年龄18-72岁 复发或对单个标准含蒽环类药物方案耐药的DLBCL 心、肾、肝功能正常 排除标准： 同时患有其他淋巴瘤 中枢神经系统受累 既往卡铂、顺铂或依托泊甙治疗史 血清HIV阳性 活动性乙肝感染 既往癌症接受根治性治疗后无病生存期未满5年 主要终点： CR率 次要终点： PFS、OS,研究设计,疗程数,R-ICE vs ICE,R-ICE方案 (14日一疗程，共3疗程) 利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药； 依托泊甙：每疗程第3-5天， 100 mg/m2 静脉给药； 卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药 异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2 ，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。 G-CSF：每疗程第7-14天， 5 g/kg皮下给药。,4xR-3xICE14+ASCT,6xICE 历史对照,随 机 化,1,2,3,R-ICE方案完全应答率升高近一倍,P=0.01,R-ICE的生存获益与ICE暂无显著差异,中位随访时间29个月，中位OS未达到,OS%,时间 (月),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120,P=0.53,R-ICE,ICE,R-ICE在控制进展上与ICE暂无显著差异,PFS%,时间 (月),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120,P=0.25,ICE,中位随访时间29个月，中位PFS未达到,R-ICE,研究小结,在ICE化疗基础上加入利妥昔单抗能显著提高复发/难治性DLBCL患者的完全应答率。 考虑到造血干细胞移植(HSCT)是现阶段复发/难治性DLBCL患者实现长期缓解的唯一手段，因此提高完全应答率具有重要临床意义。 R-ICE在2年时的中位OS和PFS均未达到，但与ICE历史对照均未检出统计学显著性。,复发难治性DLBCL的治疗策略,新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗,干细胞移植局部RT（3040 Gy）,临床试验,有移植条件且 CR或PR,复发/ 难治性 DLBCL,是,HOVON研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高 复发/进展侵袭性CD20+NHL的治疗疗效研究设计,R-DHAP x 2,DHAP x 2,R A N D O M I Z E,SD/PD,PR/CR,A B S E C A T M,CD20+ 侵袭性NHL 复发/难治,(n=239),18 -65 years,出组,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):537-43,HOVON研究结 果,FFS (failure free survival)：无失败生存,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):537-43,HOVON研究结论,利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进展侵袭性CD20+NHL的无进展生存和总生存,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):537-43,R-DHAP与R-ICE方案伴ASCT的临床研究 Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era Gisselbrecht C, et al. Clin Oncol 28:4184-4190.,适合接受干细胞移植患者的二线方案,研究背景,入组标准： 年龄18-65岁 复发或对标准CHOP方案耐药的侵袭性CD20阳性B细胞淋巴瘤（含DLBCL） ECOG体能状态0-1分 排除标准： 中枢神经系统受累 血清HIV阳性 移植后淋巴增生性疾病 器官功能不全 分组方案（21天/疗程）： R-ICE： 利妥昔单抗（ 375 mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）； 依托泊甙（100mg/m2每天）每疗程第1至3天； 异环磷酰胺（5,000 mg/m2） 与美司钠i混合，每疗程第2天持续24小时滴注； 卡铂（曲线下面积5；最大剂量800mg）每疗程第2天 R-DHAP： 利妥昔单抗（ 375 mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）； 顺铂（100 mg/m2）每疗程第1天持续24小时滴注； 阿糖胞苷（2 g/m2）每疗程第2天3小时滴注，12小时候重复； 地塞米松（40 mg每天）每疗程第2至5天,研究设计,疗程数,R-DHAP vs R-ICE,R-DHAP与R-ICE的生存获益类似,p=0.4899,OS%,时间(年),1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,0 1 2 3 4 5,51%,R-DHAP,47%,R-ICE,R-DHAP与R-ICE在控制进展方面疗效类似,p=0.4416,PFS%,时间(年),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 1 2 3 4 5,42%,R-DHAP,31%,R-ICE,研究小结,R-DHAP与R-ICE作为ASCT前的挽救治疗，它们在生存获益和延缓进展方面的疗效类似,HDT-ASCT的回顾性分析 High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation in First Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma in Rituximab Era: An Analysis Based on Data from European Blood and Marrow Transplantation Registry Mounier N, et al. BBMT 2019 vol. 18: 788-793,干细胞移植的疗效,分析背景,数据来源： 欧洲血液及骨髓移植登记数据库（EBMT） 由主要分布在欧洲的525家移植中心自发组建 分析对象： DLBCL患者，初治达到完全缓解（CR1） 复发后接受挽救化疗后再次达到完全缓解（CR2） 在CR2期间首次接受自体干细胞移植（ASCT） 主要终点及分析方法： 回顾性自身对照比较CR1阶段DFS与接受ASCT后的CR2阶段的DFS 其他终点： OS、复发率（RR）、非复发死亡（NRM）,CR1与CR2的持续时间比较,DFS(%),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,时间(月),0 24 48 72 96 120,接受ASCT后的CR2持续时间,自身CR1 持续时间对照,P0.001,ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期,P0.001,P0.001,小 结,ASCT能显著增加复发DLBCL的DFS ASCT对于既往接受利妥昔单抗治疗的高风险患者同样能够改变其疾病进程,复发难治性DLBCL的治疗策略,新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗,干细胞移植局部RT（3040 Gy）,临床试验,临床试验 最佳支持治疗,有移植条件且 CR或PR,复发/ 难治性 DLBCL,是,否,R-GemOX方案的临床研究 Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 13631368, 2019,不适合干细胞移植患者的二线方案,研究背景,入组标准： 复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%） 不备选大剂量治疗（HDT） 治疗方案： 利妥昔单抗： 375 mg/m2，每疗程第1天； 吉西他滨： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天； 奥沙利铂：100 mg/m2 ，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后； 14天一疗程，最高8疗程,R-GemOX的生存和控制进展获益,百分比%,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,时间 (年),0 1 2 3 4,66%,OS,43%,EPS,研究小结,R-GemOX方案是不备选大剂量治疗（HDT）的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。,总览：复发难治性DLBCL的治疗策略,新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗,干细胞移植局部RT（3040 Gy）,临床试验,临床试验 最佳支持治疗,有移植条件且 CR或PR,复发/ 难治性 DLBCL,是,否,DLBCL二线治疗方案,考虑大剂量化疗+自体干细胞移植 DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）利妥昔单抗； ESHAP（依托泊甙+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）利妥昔单抗； GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）利妥昔单抗； GemOX（吉西他滨+奥沙利铂）利妥昔单抗； ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙）利妥昔单抗； MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙）利妥昔单抗； EPOCH（依托泊甙+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）利妥昔单抗； 不考虑大剂量化疗+自体干细胞移植 临床试验；CEPP+利妥昔单抗；EPOCH+利妥昔单抗；,当前治疗策略小结,二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加 CR 机会，尤其对于既往未接受利妥昔单抗化疗的患者而言。 ASCT目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗选择。 由于存在利妥昔单抗耐药的问题，并且ASCT也受到年龄、共患病以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗机制和靶点是未来的趋势。,新机制与新靶点,未来的方向,新机制与新靶点,单克隆抗体 第二代抗CD-20单抗：阿托珠单抗（ Obinutuzumab , GA-101） I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=29%（7/24） Cartron G, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2019; 116(21):2878. 抗CD-22单抗：依帕珠单抗（ Epratuzumab ） I期研究：复发难治DLBCL患者（R-naive），ORR=67% （4/6） Leonard JP, et al. J Clin Oncol 2019; 23:5044-5051. 抗CD-40单抗：达西珠单抗（ Dacetuzumab ） I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=19% （4/21） Advani R, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4371-7,新机制与新靶点,单克隆抗体 抗CD-19/CD-3的双特异性单抗：兰妥莫单抗( Blinatumomab) I期研究：复发惰性淋巴瘤和MCL，ORR=92% (11/12) Nagorsen D, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:2723. 抗CTLA-4单抗：易普利单抗( ipilimumab , MDX-010) I期研究：复发难治B细胞淋巴瘤，ORR=11%(2/18) Ansell SM, et al. Clin Cancer Res. 15:6446-6453. 抗B7受体单抗：CT-011 I期研究：晚期血液肿瘤患者，单次注射临床应答率33% ，1例CR Berger R, et al. Clin Cancer Res. 2019; 14(10):3044-51,新机制与新靶点,抗体-药物偶联物 CD-22抗体+卡奇霉素的偶联物：伊珠单抗奥加米星 (奥英妥珠单抗， Inotuzumab ozogamicin ，CMC-544) II期研究：复发DLBCL，ORR=80%(R耐药患者ORR=20%) Dang NH, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: 584 来那度胺 免疫调节剂：调节抑癌基因，增强T细胞及NK细胞，通过抑制增殖和血管新生影响肿瘤微环境，具体作用机制尚未完全阐明 回顾分析：复发DLBCL，GCB ORR=52%(vs Non-GCB ORR=8.7%)