重组人纽兰格林ii期临床试验张健.ppt

重组人纽兰格林II期临床试验 张 健 北京阜外心血管病医院 上海泽生科技开发有限公司,专家组成员心脏病研究领域,Barry H. Greenberg 教授 美国心衰协会主席（20062008） 美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授 重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席,Peter S. Macdonald 教授 澳大利亚新南威尔士大学教授 悉尼St. Vincents医院心肺移植中心主任 重组人纽兰格林澳大利亚临床期试验的主要研究者,Kenneth R. Chien 教授 美国麻省总医院心血管研究中心主任 参与公司R&D项目立项和决策,高润霖 教授 中国工程院院士 北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问 重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者,Charles Antzelevitch 教授 Masonic医学研究中心主任 SUNY健康科学中心药理学教授 负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究,心衰药物治疗现状,泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题,Neuregulin（NRG，纽兰格林）,NRG对心肌细胞的保护作用,纽兰格林抵抗阿霉素 对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用,D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology,Circulation. 2002:105:1551-1554,正常,阿霉素,阿霉素,阿霉素+纽兰格林,*,100 80 60 40 20 0,排列紊乱心肌 （%）,NRG信号通路与心衰发生发展的相关性,重组人纽兰格林的二级结构,COOH,COOH,COOH,COOH,COOH,237,Recombinant human NRG-1 (rhNRG-1),EGF-like Domain, 61 residues,Bacteria production,COOH,重组人纽兰格林的作用机理,研究表明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关 rhNRG-1通过与心肌细胞表面ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表达，使MLC-2V（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1）的表达，增强受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能 rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物,重组人纽兰格林的临床研究,II期临床试验基本信息,主要研究者：高润霖院士 申办者：上海泽生科技开发有限公司 试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司 数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司 试验起止时间：2006年01月至2009年06月,试验参加单位,试验目的、方案设计原则,试验目的：探索rhNRG的有效性和安全性，为III期临床试验 提供依据； 设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂 平行对照设计,随机：中心随机； 多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院 标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗 平行对照： 纽兰格林 + 标准治疗药物 安慰剂（纽兰格林赋形剂）+ 标准治疗药物,两个方案比较,人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物 各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。,各剂量组受试者基线期特征及组间比较,主要有效结果,LVEF明显提高：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高， 较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.99 44.93%；,各剂量组受试者不同检测时间点的LVEF变化组内比较,# 用药前后自身比较,LVEF变化率（% 与基线期比较）,安慰剂,# 用药前后自身比较,心脏缩小：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVESV明显缩小，LVEDV 也呈缩小趋势,各剂量组受试者不同检测时间点的LVESV及比较,LVESV变化率（% 与基线期比较）,# 用药前后自身比较,各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDV及比较,LVEDV变化率（% 与基线期比较）,Placebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (g /kg/day ) 30day 90day,LVEDV变化值 (% 与基线期比较),Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d,ESV,-10 ml,-20 ml,EDV,Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d,对心脏重塑的逆转作用可以持续至90天：相对于30天时的心功能改善，0.3、0.6 g/kg 剂量组受试者90天的LVESV、LVEDV呈明显缩小趋势,LVESV/LVEDV变化值,10 0 -10 -20 -30,10 0 -10 -20 -30,LVESV变化率（与30天比）,LVEDV变化率（与30天比）,次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等较基线值均有一定 程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异,各剂量组受试者不同检测时间点的6分钟步行距离（平均值SD，米）,* 与用药前比较差异有显著性,NT-proBNP呈降低趋势：尽管11天用药组受试者的NT-proBNP水平升高，但 停药后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基线值,各剂量组受试者不同检测时间点的NT-proBNP（fmol/ml）,不良事件/反应、重要不良事件发生率比较,不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等； 不良反应的严重程度：大多发生在给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时 间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生 的AE大多需药物干预（吗丁啉等）； 严重不良事件，非预期的不良事件/重要不良事件：没有发生。,安全性结果,结论,一定剂量的纽兰格林（0.6g/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆转心脏重塑的作用趋势； 高剂量纽兰格林（ 1.2g/kg/day）对心功能的改善作用不明显 ； 不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常； 心衰患者能耐受低于0.6g/kg/day剂量的纽兰格林。,安全性结果,不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率显著高于安慰剂和0.6 g/kg/day剂量组（p=0.0000）； 不良事件的表现：,不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.7%）明显高于安慰剂 （10.8%）和0.6g/kg/day剂量组（34.9%）； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在 给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而 加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均 与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（20%）远高于男性 受试者（7.33%）； 不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的AE大多需药物干预（吗丁啉等使用率达 44.8%）。,不良反应,不良事件/反应、重要不良事件发生率比较,各剂量受试者发生S的SAE及比较,严重不良事件（SAE） 发生率：共发生11起（3.73%），其中心衰加重死亡2例，死于心衰并发症2例， 猝死5例，车祸死亡1例； 与剂量相关性：各剂量组SAE发生率无显著差异；高剂量组SAE发生率没 有增加； 非预期SAE：SAE种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期SAE。,生命体征：血压没有明显变化； ECG：ECG各参数如PR、RR、QRS、QT/QTc均无规律性变化； 用药过程中及停药后，ECG未出现有临床意义的变化，原有异常指标并未有进行性加重，ST-T无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室颤； 血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解质均无规律性变化。,其他安全性指标,中国和澳大利亚两个独立的临床试验，0.6 g/kg纽兰格林对LVEF的作用是一致的。 中国和澳大利亚临床试验，0.6g/kg组均比1.2g/kg组有更好的疗效和更持久的作用。 中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，表明药物代谢在不同人种之间有差异。 中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国1.2g/kg组，澳大利亚2.4g/kg）的疗效均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。,中国b试验 澳大利亚a预实验,澳大利亚和中国临床试验之间的相关性,LVEF相对变化率（%与基线相比）,LVEF相对变化率（%与基线相比）,讨论,有效性,提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显示：0.6g/kg剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且能降低NT-proBNP的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰患者的长期预后； 临床症状改善：尽管0.6g/kg剂量组受试者的心功能明显提高，但临床症状相关指标并没有显示出组间差异。这与ACEI临床试验观察到的现象一致：即心功能的提高与临床症状改善之间缺乏时间上的一致性，临床症状的改善往往滞后于心功能的改善；加之评价临床症状的方法存在很大的系统误差，会影响总体效果评价； NT-proBNP升高和降低：研究发现，纽兰格林能直接刺激离体培养的心肌细胞分泌BNP，故血浆NT-proBNP短暂升高并非是心室壁张力增加所致；停药后NT-proBNP水平降低与心功能改善和心脏重塑过程被抑制的结果相一致；,剂量效应：尽管0.3g/kg剂量组LVEF值提高不明显，但从90天的数据可以看到抑制心脏重塑的作用趋势； 1.2g/kg剂量组受试者的心功能检测值没有明显改善，这可能与较高剂量下副交感神经系统激活有关：从不良事件的发生率、表现以及理论研究可以推测。,安全性,ECG：I期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者ECG T波低平或倒置，但针对大多存在ECG异常的心衰患者，纽兰格林并没有改变ECG的特征，没有加重或诱导T波改变，即没有导致心律失常的征象； 胃肠道反应：接受高剂量（1.2g/kg）纽兰格林的受试者胃肠道反应的发生率较高，用吗丁啉干预有效，表明与副交感神经张力增高有关；对于心衰患者，迷走神经张力增高，有助于患者的长期预后； 心脏毒性：尽管1.2g/kg剂量组受试者心功能没有改善趋势，且不良反应明显，但ECG、心肌酶谱、电解质等均无明显变化，即高剂量没有明确的