《骨质疏松》.ppt

骨质疏松症防治的新途径 欧思美 （雷奈酸锶）双重作用骨获新生,北京协和医院 徐苓 2009年07月31日,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,约半数骨折病人BMD不低于阈值水平,骨折数 243,总人数 8065,J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2787-93,髋骨BMD总体T值,BMD相同，骨折风险不同,J Clin Invest. 1988 ;81:1804-1809,BMD升高，骨折风险并不一定降低,在小鼠实验中，证明氟使骨密度和松质骨体积都提高，而骨强度反而降低。 Dempster的研究表明，腰椎BMD增加35%，骨折发生率并没有明显减少。,曹立等,骨质量在骨质疏松诊断中的意义.中国骨质疏松杂志，2008.8；6(3):84-7,骨密度只是决定骨折的一个因素,骨强度决定了骨骼抗骨折的能力,NIH (2001) 骨质疏松症是一种以骨强度降低致使机体罹患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病”。所谓骨强度，就是骨骼的抗骨折的能力。,骨密度,骨质量,+,骨微观结构,BMD = g/cm2,骨强度,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,结构对强度很重要,皮质骨和小梁骨在人体的分布,骨小梁结构中水平骨小梁破坏更明显,正常骨小梁结构,骨小梁被破坏,纵小梁与压力平行，破坏较小 横小梁与压力垂直，破坏明显,Calcif Tissue Int. 1993;53 Suppl 1:S121-5,即使BMD降低相同，横向骨小梁一旦受损骨强度降低显著,10%骨密度的丢失,10% 骨密度的丢失,骨小梁变细,横向骨小梁断裂,20% 强度降低,Bone. 1997;21:191-9,皮质骨孔隙变大骨强度降低,平均孔直径m,屈服应力（Mpa）,用孔直径来衡量骨皮质的孔隙度，发现孔隙度与 骨皮质强度显著相关,Age and Ageing 2006; 35-S2: ii27ii31,骨微观结构是影响骨折的重要因素,骨质疏松患者典型的骨微观结构改变,小梁骨变细、穿孔甚至断裂,小梁骨间隙增大，小梁间的连接消失,皮质骨变薄、穿孔增加，皮质骨变得松质骨化,正常骨,骨质疏松,骨质疏松患者骨皮质结构改变,骨质疏松患者骨小梁结构改变,正常,骨质疏松,骨微观结构的检测,组织形态测定可以评价骨的二维结构。 显微CT(micro-CT)可以评价骨的三维结构： 可以评价各个部位的结构特征 可以评价不同部位之间的关系，如BV/TV,小 结,BMD不是决定骨折的唯一因素。 骨微观结构是影响骨折的重要因素，水平骨小梁断裂将导致骨折风险急剧增加。 改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,欧思美 (雷奈酸锶) 骨质疏松防治的新途径,欧思美（雷奈酸锶）研发简史,1790 Adair Crawford 发现新微量元素, 并以发现地方命名, Strontian, 苏格兰 1988 雷奈酸锶 （S12911） 首次合成 1990 确定雷奈酸锶并获得专利保护 1991 I 期实验开始 1992 II期: PREVOS & STRATOS 1996 III期: SOTI & TROPOS 2004 获得欧洲EMEA批准，首次在欧洲国家上市 2008 欧思美（雷奈酸锶）获得中国SFDA批准 2009 欧思美（雷奈酸锶）在中国隆重上市,欧思美全球上市回顾,Germany Ireland UK,2005,2004,Denmark Greece Turkey Slovenia Latvia Lithuania Malta Poland Spain Czech Rep.,已成功上市 77个国家,Estonia Romania Slovakia Sweden Netherlands Italy Russia Philippines UAE Kuwait Bahrain,2006,France Hungary Bulgaria Kenya Qatar Austria Saudi Arabia South Africa Morocco Mexico Luxemburg Hong Kong Singapore Brazil Egypt Portugal,2007,Algeria Argentina Armenia Australia Belgium Chili Colombia Croatia Cyprus Dom. Rep. Ecuador Georgia Guatemala Honduras,Jordan Lebanon Malaysia Mauritius Myanmar Nicaragua Oman Panama Salvador Thailand Tunisia Ukraine Venezuela Vietnam,2008,Azerbadjan Kazakhstan Peru,6月15日获 中国SFDA 正式批准,指南推荐 一线用药,欧思美（雷奈酸锶）因其创新的双重作用、卓越的抗骨折疗效为众多国际骨松指南（亚洲、欧洲、澳大利亚、英国等）认可，并推荐为一线用药。 2008年列入最新版中国骨质疏松骨折诊疗指南,APLAR Journal Of Rheumatolosy 2006: 9:24-36,欧思美因其创新的作用机制 2005年获得医药研发领域的诺贝尔奖PrixGalien奖,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,欧思美唯一具有双重作用的抗骨质疏松药物,European Summary of Product Characteristics. Marie PJ,Ammann P,Boivin G,et al.Calcif Tissue Int.2001;69:121-129. Brennan T, Rybchyn MS. Conigrave AD, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(suppl 1) : S301. Abstract SU375.,抑制破骨,促进成骨,欧思美独特的双重作用新骨生成,成骨,破骨,CaSR: 钙敏感受体 OPG：骨保护素 OB: 成骨细胞 OC: 破骨细胞,From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129 From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356,OPG,OB,CaSR,OB,OC,雷奈酸锶,新骨生成,雷奈酸锶刺激骨形成,Bone 2008;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone 2008;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone 2008;42:129,活性,细胞寿命,复制 分化,前破骨细胞,破骨细胞,成骨细胞前体细胞,成骨细胞,雷奈酸锶的双重作用,CaSR,RANKL,RANK,OPG,-,CaSR,+,Canalis R et al. Bone. 1996;18:517-523.,Canalis R et al. Bone.1996;18:517-523.,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Zhu LLet al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;355:30711,成骨前体细胞,成骨细胞,I 型胶原,Zhu LLet al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;355:30711,矿化的成骨细胞集落,http:/imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,雷奈酸锶促进骨形成,骨陷窝细胞,牙本质基质蛋白 -1 硬化素 (mRNA),Atkins GJ et al; Osteoporos Int 2009, 20: 653-64,RANKL,RANK,OPG,1,0.01,0.1,雷奈酸锶 (mM Sr2+),OPG mRNA 对照的 %,2,*,*,*,Control,RANKL mRNA 对照的 %,1,Control,0.01,0.1,雷奈酸锶 (mM Sr2+),2,*,*,*,*,Brennan T et al. J Bone Min Res. 2008;23:S120,* p0.01, * p0.001 vs. 对照,雷奈酸锶,http:/imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,欧思美显著提高椎体骨密度,Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 459-468.,由于欧思美促进新骨形成骨密度持续升高,欧思美有效提高股骨颈骨密度,Reginster J. Y et al. J Clin Endocrinol and Metab 2005; 90: 2816-2822.,由于欧思美促进新骨形成可以持续提高股骨颈BMD,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,欧思美显著改善骨微观结构,安慰剂 36 月,欧思美 36 月,P=0.008,+ 18%,骨皮质厚度显著增加,Arlot M, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:215-222.,应用欧思美治疗绝经后骨质疏松患者仅36个月后，骨微观结构得到显著改善,人体骨活检研究,欧思美改善骨微观结构优于阿仑膦酸盐 高分辨-pQCT 评估比较雷奈酸锶和阿仑膦酸钠对骨微观结构的影响,期中分析: 治疗1年的结果,入组,M0 M3 M6 M12 M18 M24,雷奈酸锶 2 g/天,阿伦膦酸钠 70 mg/周,筛选,预先计划的期中分析,研究设计,N = 88,目的: 评估比较雷奈酸锶（2g/天）和阿伦膦酸钠（70mg/周）治疗1年对绝经后女性骨质疏松症患者骨微观结构的影响,基线资料,骨微观结构的基线特点,*Boutroy S, Bouxsein M, Munoz F and Delmas P. 2005. J Clin Endocr and Metab,两组间PQCT参数无差异，其数值与S Boutroy 等（35名骨质疏松女性）的结果相似。,*Boutroy S, Bouxsein M, Munoz F and Delmas P. 2005. J Clin Endocr and Metab,两组间PQCT参数无差异,骨微观结构的基线特点,治疗1年后BMD的变化,雷奈酸锶,阿伦膦酸钠,0,1,2,3,4,5,6,全髋,股骨颈,腰椎 (L1-L4),从基线到治疗后的相应变化 (%),-0.9 ; 2.5,-0.5 ; 2.4,-1.6 ; 2.5,组间差异的95%可信区间,3.3%,2.2%,3.6%,2.7%,5.1%,4.6%,治疗1年后骨代谢标志物的变化,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,2,4,6,0,M3,M6,M12,相对于基线时的变化 (%),-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,M3,M6,M12,相对于基线时的变化 (%),雷奈酸锶,阿伦膦酸钠,pQCT: 组间差异,雷奈酸锶和阿仑膦酸钠 对骨皮质厚度和相对骨小梁体积的影响,6,相对基线时的变化%,P=0.045 ,P=0.012 ,P=0.062,0,12月,骨皮质厚度,骨小梁体积BV/TV,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0,6,12 月,P=0.042 ,P=0.048 ,P=0.127,相对基线时的变化%,SR,SR,ALN,ALN,绝经后骨质疏松女性治疗3年后 骨皮质的三维微观结构,安慰剂 n=21, 雷奈酸锶 n=20,Arlot et al, JBMR 2008,y = -30,027x + 815,99,R,= 0.003,0,400,800,1200,1400,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CTh (m),骨锶含量,骨皮质厚度与骨锶含量无关,小结 雷奈酸锶改善骨微观结构优于阿仑膦酸盐,治疗1年后，雷奈酸锶对骨微观结构的影响比阿仑膦酸钠显著: 骨皮质厚度 (Ct.Th) 相对骨小梁体积 (BV/TV),From Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:2012-2020.,欧思美显著提高椎体和股骨骨强度,雷奈酸锶 900mg/kg/d,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,大样本前瞻性研究:75个中心,12个国家,1,比利时,意大利,丹麦,波兰,法国,西班牙,德国,瑞士,希腊,英国,匈牙利,澳大利亚,雷奈酸锶国际多中心注册临床研究 （III期临床试验）,SOTI Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention,TROPOS TReatment Of Peripheral Osteoporosis,Meunier PJ et al: NEJM 2004,350:459-68,Reginster JY et al：JCEM 2005, 90:2816-22,Reginster J. Y et al. J Clin Endocrinol and Metab 2005; 90: 2816-2822.,Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 459-468.,雷奈酸锶在绝经后女性中的抗骨折疗效,From Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporos Int. 2003;14(Suppl3):S66-S73.,雷奈酸锶 2 g vs 安慰剂 所有患者均同时补充钙剂和维生素D,对于椎体骨折有效,首要终点,对非椎体骨折有效,SOTI 脊柱骨质疏松症治疗性干预 n=1649,TROPOS 外周骨质疏松症的治疗 n=5091,对临床骨折有效,对髋部骨折和椎体骨折有效,次要终点,BMD 骨活检 骨标记物 - 耐受性 生活质量,BMD 骨活检 骨标记物 - 耐受性,SOTI:基线特征,TROPOS:基线特征,欧思美显著降低新发椎体骨折风险,Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004;350:459-68.,雷奈酸锶显著降低新发髋部骨折风险,Reginster JY, et al.Osteoporos.Int.2007;18(suppl1):S21(OC42).,患者年龄大于或等于 74岁并且腰椎和股骨颈的 BMD 2.5,n=4932,持续5年的研究,Pts %,雷奈酸锶,41%,45%,37%,59%,LS,72%,LS/FN,56%,LS/FN,LS,有骨折史骨质疏松,有骨折史骨量减低患者,无骨折史骨质疏松,无骨折史骨量减低,SOTI,TROPOS,安慰剂,欧思美降低骨折风险与基线骨密度无关,Collette J et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S125 (P300).,欧思美降低椎体骨折与基线骨转换水平无关,对高龄患者抗骨折疗效,Reginster JY, Seeman E, MC De Vernejoul, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90:2816-2822.,非椎体骨折,主要非椎体骨折,N安慰剂组 750 雷奈酸锶 739,10 8 6 4 2 0,髋部骨折,髋部骨折发生率,7.4%,5.2%,32%,RR = 0.68(0.42 - 1.10, p = 0.1),n = 41/749,n = 27/739,n = 1488,Reginster JY, Seeman E, MC De Vernejoul, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90:2816-2822.,欧思美的抗骨折疗效更持久,Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2008;19(Suppl 1):S131-S132 (Abstract P311) Donaldson LJ,. Journal of Epidemiology and Community Health. 1990;44:241-245,骨折发生率 (%),11.5,9.6,10,5,1 - 3 year,13.7,11.9,10,5,6 - 8 year,NS (比较6-8年抗骨折疗效比较1-3年的抗骨折疗效，P=0.94 ),非椎骨骨折,椎骨骨折,TROPOS,SOTI,持续8年的抗骨折循证医学证据,欧思美抗骨折疗效更显著,Clin J Evid-based Med,2007,7 (9):669-672. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH,et al. JAMA.1999;282:637-645. .Black DM,Cummings SR, Karpf DB, et al. Lancet. 1996; 348: 1535-1541 Reginster JY, Seeman E, MC De Vernejoul, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90: 2816-2822.,欧思美显著预防椎体骨折，NNT值最小,欧思美显著预防髋部骨折，NNT值最小,NNT（Number Needed to Treat）为避免1例骨折的发生需要治疗的患者数 是评价骨折绝对风险降低的直观指标,Bruyre O, Roux C, Detilleux J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92(8):3076-3081,新骨生成 BMD的增加可直接预测抗骨折疗效,BMD是监测欧思美抗骨折疗效的最佳指标,雷洛昔酚,4%,16%,阿伦膦酸盐,28%,利赛膦酸盐,雷奈酸锶,74%,椎体骨折,Sarkar et coll, J Bone Miner Res 2002。Cummings et coll, Am J Med 2002。 Li et coll, Statist Med 2001。Bruyre et coll, Osteoporos Int 2006,抑制骨吸收,促进骨形成,40%,PTH,双重作用,BMD与抗骨折疗效之间的相关性,欧思美拥有广泛的抗骨折循证医学证据,9. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468. 10. Reginster JY, Seeman E, MC De Vernejoul, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90:2816-2822. 11. Cummings SR et al. Bone.1996; 18 (Suppl 3), 165S167S. 12. Black DM, Cummings SR, Karpf D, et al. Lancet.1996;348, 153541. 13. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al. J Clin Endocr Metab.2002;87, 360917. 14. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. Am J Med. 2000;109, 26776.,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,亚洲多中心临床试验 中国、香港、马来西亚(n=302),香 港,马来西亚,参与CL3-12911-015研究的单位,中心 001 - 上海 陈家伦教授 中心 002 - 上海 朱汉民教授 中心 003 - 上海 章振林教授 中心 004 - 上海 黄敏丽教授 中心 005 - 北京 徐 苓教授 中心 006 - 北京 吴宜勇教授 中心 007 - 北京 孟迅吾教授 Center 0051 - Pr. LEUNG Ping Chung Center 0052 - Pr. KUNG Annie Center 0031- Pr. Chan Siew Pheng Center 0032 - Pr. Seri Suniza Sufian Center 0033 - Dr Nik Hazlina Nik Hussain,中 国,主要终点 腰椎骨密度,次要终点 髋部骨密度 身高 血锶水平 药物的安全性,研究评估指标,研究设计 Study design,Calcium and vitamin D were administered throughout the study * Measurement of main parameter BMD,雷奈酸锶,安慰剂,病人数(% ),329,总人数,302 (91.8%),(%): 随机人数的比例,151,151,164,165,退出病人数 不良事件 方案偏离 个人原因,23 (14.0%) 12 3 8,20 (12.1%) 14 1 5,43 (13.1%) 26 4 13,人群分布,参数,基线特征：两组之间无区别,22.9 (3.2),22.5 (3.2),腰椎骨密度L2-L4,从基线值到每次访视 数值的相对变化,Mean+/-SD,End-baseline Strontium ranelate : E(SE)=4.67+/-5.17 SOTI Strontium ranelate: E(SE)=6.0+/-7.4,平 均 变 化,股骨颈骨密度,从基线值到每次访视 数值的相对变化,Mean+/-SD,*3.35%,雷奈酸锶,安慰剂,0,2,4,-1,6月,12月,平 均 变 化,End-baseline Strontium ranelate : E(SE)= 2.85 .3.9 3 SOTI Strontium ranelate: E(SE)=2.0+/-4.5,欧洲绝经后骨质疏松症的诊疗指南 评价欧思美为抗骨折循证医学证据最广泛的药物,Adapted from: J. Kanis et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2007 DOI 10.1007/s00198-008-0560-z,awomen with a prior vertebral fracture, bIn subsets of patients only (post-hoc analysis),内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,欧思美药代动力学参数概要,欧思美由2个稳定的锶原子和一个雷奈酸分子组