肺高压的利尿策略ASD+PS+乙肝肝硬化.ppt

巨大房间隔缺损合并肺动脉高压、 肝硬化患者的诊治经验,韩宝石 解放军总医院心血管内科 2018年9月,病例介绍,患者：朱XX，女，54岁，汉族，江苏连云港市人 主诉：乏力、纳差6个月，腹胀伴下肢水肿1月余 入院时间：2018-01-13 出院时间：2018-02-11，共住院29天,现病史,入院前6个月：乏力、食欲下降，未予重视 入院前1个月：感冒后出现腹胀伴下肢水肿 当地医院超声 房间隔缺损，房水平左向右分流 肺动脉瓣轻度狭窄 三尖瓣中量反流 少量心包积液 治疗：呋塞米增加至60mg 2/日，效果不佳 胸腔积液 肾功能受损,既往史,42年前：因外伤行右下肢截肢术 10年前：确诊“乙肝肝硬化” 因脾大、脾功能亢进行脾栓塞治疗 长期口服恩替卡韦 10年前：诊断“高血压”，未规律服药 10年前：输血史 否认风湿、甲亢等病史 无慢性咳喘史 否认肢体血栓病史,个人及家族史,适龄结婚，配偶体健； 育有1子1女，为乙肝携带者； 父亲因“脑血管病”去世； 母亲因“乙肝肝硬化”去世； 2弟1妹健在，均患乙肝；,体格检查,T 36.2，P 107次/分，R 19次/分，BP 153/81mmHg 身高：163cm，体重：88kg，BMI：33.1 发育正常，营养可，自主体位，精神不振 全身皮肤粘膜无黄染、皮疹，无肝掌、蜘蛛痣 颈静脉饱满，肝颈静脉回流征阴性 右下肺叩诊呈实音，呼吸音减低，可闻及少量湿罗音 心率107次/分，律齐，胸骨左缘第3肋间可闻及收缩期杂音 腹膨隆，肝脾未触及，无腹壁静脉曲张 无杵状指（趾），右下肢截肢术后改变，左下肢凹陷性水肿（中度）,实验室检查,血常规：WBC 5.56，N82%，Hb 148，Plt 270 血生化 肝 功：ALT 、AST 、T-PRO、ALB、T-Bil、D-Bil均正常，GGT 82.7 肾功能：BUN 8.73、Cr 132.3、UA 633.4 电解质：K 3.25，Na、Cl、Ca、Mg均正常 心肌酶：CK 、CK-MB、Myo、cTnT均正常 NT-proBNP：253.6 凝血功能 D-Dimer：2.72 血浆凝血酶原活动度：92% 血浆纤维蛋白原：4.23 血气分析 pH 7.45，PO2 86mmHg，PCO2 29mmHg，SO2 90% Lac 1.2mmol/L，BE 3.1,心电图（2018-1-23）,窦性心动过速，IAVB 电轴左偏，局限性右束支传导阻滞,动态心电图（2018-1-23）,最高心率117bpm，最低心率84bpm，平均心率99bpm 房性早搏 3次/24小时 室性早搏 2次/24小时 SDNN 39.7,胸片（2018-1-25）,肺门血管影增宽 右侧胸腔积液 心脏扩大 肺动脉段膨出,超声心动图（2018-1-23 门诊）,先心病 房间隔缺损（多孔型） 肺动脉瓣轻度狭窄伴轻度关闭不全 左房、右心扩大 主肺动脉增宽，三尖瓣重度反流，中度肺动脉高压,入院诊断,1. 先天性心脏病 房间隔缺损（多孔型） 2. 肺动脉高压（中度） 3. 乙肝肝硬化代偿期 脾功能亢进病史 脾动脉栓塞术后 4. 肾功能不全 5. 胸腔积液 6. 电解质紊乱 低钾血症,临床问题,1、乏力、纳差、浮肿、胸腔积液为主要表现： 心源性？肝源性？ 2、肺动脉高压（中度）： 先天性心脏病，房间隔缺损所致？ 肝硬化，肝肺综合征导致疾病进展？ 3、肾功能损害原因： 高血压肾损害？大剂量利尿剂副作用？ 4、房间隔缺损能否治疗： 巨大、多孔、肺高压 右下肢截肢（手术路径问题）,进一步收集临床资料,第一步：明确肝硬化程度，有无食道静脉曲张，能否耐受经食道心脏超声； 第二步：积极利尿，降肺动脉高压，改善右心功能； 第三步：完善经食道超声、下肢静脉超声，明确能否行介入封堵术； 第四步：观察抗凝治疗的耐受性； 第五步：巨大房缺若行介入封堵术，防止封堵器脱落。,肺动脉CTA（2018-1-28）,心脏扩大，右心增大为主 肺动脉高压 房间隔缺损,肺动脉CTA（2018-1-28）,右肺动脉,主肺动脉 左肺动脉,肺动脉CTA（2018-1-28）,右下肺不张,右侧胸腔积液,肝硬化,胆囊结石,腹部超声（2018-1-28）,检查所见： 肝脏大小形态尚可，肝内可见多发囊性结构，大者位于肝左内叶，大小约1.9cmx1.5cm，边界清晰，形态规则，CDFI示其内未见血流信号；余肝实质回声增粗，门静脉主干增宽，内径约1.3cm，内透声差，CDFI示其内未见明显血流信号，肝动脉峰值流速约39.4cm/s，肝内外胆管不扩张。 胆囊大小形态尚可，壁增厚、欠光滑，厚约0.8cm，腔内可见数个斑状强回声，大者约1.1cmx0.6cm，后伴声影，可随体位改变移动。 胰腺未见明显异常。 脾脏术后，未见正常脾脏结构，内可见多发低回声结节，大者约4.3cmx3.3cmx3.3cm，边界清晰，形态规则，CDFI示其内未见血流信号。 腹腔内未探及游离液体。 印象： 1、肝硬化 2、门静脉主干增宽；门静脉内异常所见，不除外血栓形成，建议进一步检查 3、肝多发囊肿 4、胆囊壁增厚，不除外继发性改变 5、胆囊多发结石 6、脾脏多发低回声结节，不除外术后改变，建议其他增强影像学检查,下肢静脉（2018-2-1）,检查所见： 右下肢截肢术后。 左侧股总、股浅、腘静脉和大隐静脉管腔显示清楚，探头加压后管腔消失。CDFI显示上述静脉血流通畅，充盈良好，呈自发性血流，挤压小腿及Valsalva试验，上述静脉未见反流。 印象： 左下肢静脉血流通畅,髂静脉超声（2018-2-1）,检查所见： 双侧髂内静脉起始部管腔显示不清。双侧髂总、髂外静脉管腔显示清楚，CDFI示内血流通畅，充盈好，频谱正常。 印象： 双侧髂总、髂外静脉血流通畅,下腔静脉肝静脉超声（2018-2-1）,检查所见： 下腔静脉管腔显示清楚，管壁不厚，内膜光滑。CDFI示腔内血流通畅，充盈好，血流方向正常。PW频谱未见异常。 肝左、中、右静脉走行正常，管壁显示清楚，三支肝静脉之间未见异常交通支。CDFI示腔内血流通畅，血流方向正常，为回心血流。PW示肝右静脉起始部流速稍增快，流速约100cm/s，余静脉频谱未见异常。 印象： 肝右静脉起始部流速稍增快，请结合临床,乙肝病毒学检测,便潜血（2018-1-24）,肿瘤标记物（2018-1-24）,CA125、CYFRA21-1、SCC增高与胸腔积液、肺不张有关,充分评估后，行TEE,1、长期服用抗乙肝病毒药物，化验乙肝病毒复制率低； 2、既往否认消化道出血病史； 3、查体：无腹水、腹壁静脉曲张，无肝掌、蜘蛛痣； 4、化验：肝功能正常、凝血功能正常、便潜血阴性； 5、肺动脉CT：未见明显食道静脉曲张征象；,TEE（2018-1-29）,检查所见： 房间隔中部可见两处回声中断，大者18mm，小者11mm，中间可见菲薄心房组织连接 缺损整体硬边38mm 距上腔静脉8mm，下腔静脉8mm，主动脉0mm，房顶9mm 其余结果请参考经胸超声心动图 印象： 先天性心脏病 房间隔缺损（双孔型）,超声室解读： 可行房间隔缺损介入封堵术 但难度大！,先心病相关PAH恶性循环机制,机械力： 肺动脉压力是关键因素 压力诱发内皮损伤： 血清因子渗透到血管壁诱发内源性血管弹性蛋白酶释放 糖蛋白粘胶素、纤维结合素和生长因子起主要作用 介质失衡： 血管壁细胞：增生、血栓形成和血管收缩 抗脂质介质：前列环素和血栓素失衡 内皮素、内皮一氧化氮合成酶 5羟色胺释放和/或摄取功能紊乱 负反馈机制： 一氧化氮合成酶和前列环素合成酶 心脏分泌的利尿肽：心房利尿肽和脑利尿肽 血小板释放的生长因子和血管内皮生长因子失衡,积极纠正肺高压、右心功能不全、肾功能不全,1、调整利尿方案 呋塞米60mg 1/日+托伐普坦15mg 1/日 2、降肺动脉高压 吸氧+贝前列素钠 20ug 3/日 3、补充白蛋白 4、控制血压，保护肾脏功能 5、低分子肝素抗凝,药物治疗,药物治疗效果评估,出入量趋势,对利尿方案反应良好： 下肢浮肿消失 胸腔积液减少 体重减轻,抗凝治疗反应良好,无出血征象,肝功能保持正常,肝功能保持正常,肝淤血减轻,肝淤血减轻,肾功能稳定,血尿酸下降,低钾纠正 未出现高钠血症,择期行房间隔缺损介入封堵术,1、穿刺右侧股静脉 2、右心导管： 肺动脉收缩压34mmHg，右室收缩压54mmHg 3、右心室造影： 肺动脉瓣轻度狭窄，跨瓣压差小于20mmHg 4、14F长鞘，40mm ASD封堵伞，封堵成功,术后TTE（2018-2-6）,检查所见： 房间隔可见封堵器回声，位置正常，未见残余分流。 印象： 房间隔缺损封堵术后,术后胸片,术后药物治疗,抗血小板： 阿司匹林肠溶片 200mg 1/日 硫酸氢氯吡格雷 75mg 1/日 降肺动脉高压： 枸橼酸西地那非片 25mg 3/日 呋塞米 60mg 1/日 托伐普坦 15mg 1/日 保护肾功能、继续乙肝抗病毒治疗,术后6个月随访结果,估测肺动脉压27mmHg,术后6个月随访结果,术后6个月随访结果,肺高压患者的利尿策略,血管加压素与低钠血症 苏麦卡（托伐普坦）的临床应用,血管加压素升高 是心衰和肝硬化低钠的主要原因,50,动脉灌注不足,Janicic N, Verbalis JG. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32:459-481.,刺激动脉压力感受器,血管加压素（AVP) 非渗透性分泌,水排泄异常,高容量性低钠血症,慢性心衰 心搏出量,肝硬化 周围血管阻力（内脏血管扩张所致）,这些低钠血症患者体内钠的总量并不低,患者的血钠越低 长期预后越差,Lee WH, Packer M. Circulation. 1986; 73(2);257-267.,血钠低的心衰患者累积生存率明显低 (Na 130 vs 130),肝硬化患者血钠越低存活率越低,Wong VW et al. Liver Transpl 2007;13:1228,目前没有合适治疗方法,54,普坦类药物-利尿新选择,苏麦卡（ 托伐普坦） 世界上首个口服普坦类药物， 世界上首个高选择性V2受体拮抗剂 中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物,药代动力学特征,代谢：CYP3A 排泄：全部通过非肾脏途径排泄 半衰期：12小时 血浆蛋白结合率：99% 达峰时间：口服托伐普坦后，血药浓度在2-4小时达到峰值 年龄增加对托伐普坦血浆浓度没有影响,托伐普坦能够提高并维持血 Na+ 浓度,57,SALT-1 and SALT-2 （两个平行进行的多中心、双盲、对照试验）的联合分析,基线血 Na+ 135 mEq/L,平均血Na+ (SD, mEq/L),142 140 138 136 134 132 130 128 126 124 0,治疗日,Day 1,苏麦卡 (托伐普坦)15-60 mg (n=213) 安慰剂 (n=203),*P0.0001 vs placebo.,*,*,*,*,*,*,*,*,2 3 4,11 18 25 30,基线,8h,Schrier RW et al. N Engl J Med. 2006;355:2099-2112.,苏麦卡有效升高血钠,中国注册临床试验,p0.0001,EVEREST 所有患者,Day 1,Day 7/Discharge,0,EVEREST Na+135 亚组,Day 1,Day 7/Discharge, 0.8,P0.001,P0.001,N=4043,N=3998,P0.001,P=0.0193,N=460,N=463, 0.8, 0.8, 0.7,Change From Baseline in Body Weight (kg),-4,-3,-2,-1,0,-4,-3,-2,-1,aEVEREST Trialssecondary endpoint subgroup. Konstam MA et al, EVEREST Investigators. JAMA. 2007;297(12):1319-1331.,对于心衰和低钠患者 托伐普坦有强大排水功能（体重减轻）,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979,Months in Study,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),TLV,PLC,2034,1784,1424,1095,844,580,398,235,95,2007,1748,1415,1090,824,569,394,228,92,Months in Study,Proportion Remaining in Study,Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973, 1.165,Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.951.14). Data on file: Protocol 156-02-236.,P.0