精神药物及应用新进展.ppt

精神药物及其应用新进展 广东省人民医院心理科 广东省精神卫生研究所 贾福军 教授,9/29/2019,2,内 容,抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂药 抗焦虑药,抗精神病药,9/29/2019,4,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,9/29/2019,5,抗精神病药的分类,典型抗精神病药（typical antipsychotics） 非典型抗精神病药(atypical antipsychotics),9/29/2019,6,多巴胺假说的更新,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加 DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关 原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,9/29/2019,7,多巴胺假说的更新,DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状 D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进,9/29/2019,8,多巴胺与抗精神病药,D2阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点 中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状 中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关 黑质-纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断: 增强DA传导,改善阴性症状和减少EPSs发生,9/29/2019,9,多巴胺通路与经典抗精神病药,黑质纹状体通路EPSs 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路多种作用（阴性症状） 结节漏斗通路催乳素分泌,9/29/2019,10,经典抗精神病药作用机制,对中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状 对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：运动障碍和EPSs D2受体占有与抗精神病作用的相关性：6570%为有效阈值， 80%时，EPSs 氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制,9/29/2019,11,经典抗精神病药,受体结合特征: 主要为D2受体 疗效: 阳性症状为主 不良反应: EPSs, TD、心动过速、S-T改变 、Q-Tc延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发 性阴性症状 依从性： 差,9/29/2019,12,5-HT与抗精神病药,50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs,9/29/2019,13,5-HT2A受体的重要性,5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPSs 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,9/29/2019,14,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,9/29/2019,15,高5-HT2A拮抗（超出对D2的拮抗）： 多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡 D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗； 1和2拮抗；M2、4激动和M1、3、5拮抗 不同脑区相对选择性作用：,非典型抗精神病药作用机制,9/29/2019,16,抗精神病药受体亲和力比较 Ki (nmol),药物 D1 D2 5HT2A M1 1 H1 剂量mg/d 氟哌啶醇 25 1 78 1475 46 3630 6-20 利培酮 75 3 0.6 1000 2 155 2-6 奥氮平 31 11 4 1.9 19 7 5-20 氯氮平 85 125 12 1.9 7 6 200-600 喹硫平 455 160 220 120 7 11 150-750 齐哌西酮 330 9.7 0.31 5000 12 5.3 80-200,9/29/2019,17,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,D1 抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPSs、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c) 5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加 M1 抗EPSs 认知损害、自主神经 系统症状,受体 治疗作用 不良反应,9/29/2019,18,抗精神病药受体药理学特点比较,氟哌啶醇,氯氮平,利培酮,奥氮平,H1,a1,5-HT2,MUSC,D2,D1,a2,喹硫平,9/29/2019,19,新一代抗精神病药的疗效,阳性症状: 新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药 阴性症状: 新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效 其它症状: 焦虑/抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近,9/29/2019,20,新一代抗精神病药的优缺点,优点: EPSs、TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌（利培酮和阿密舒必利除外） 较少发生性功能障碍 缺点: 体重增加(5-HT2C、 H1受体阻断) 体位性低血压(1受体阻断) 过度镇静 (H1受体阻断) 抗胆碱能不良反应(M1受体阻断),9/29/2019,21,根据药理作用分类,非典型抗精神病药 非典型抗精神病药的受体结合特性 5HT2A D2 主要分三类： 主要为5-HT2A/D2：维思通、齐哌西酮和寿廷多 多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平 选择性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑,9/29/2019,22,5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。,非典型药物的多受体作用 1、多受体，疗效更好？ 2、多受体作用，不良反应多。,奥氮平：多受体作用5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11种受体) 喹硫平：多受体作用5HT2A，5HT6、5HT7；D2、 1、2、H1(7种受体) 洛沙平: 多受体作用5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、1、NRI(10种受体作用) 佐替平：多受体作用5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、1；,9/29/2019,23,氯氮平受体作用很复杂 临床应用： 1、可能最有效，但也最危险 2、可减轻冲动和激越 3、可减少TD发生 4、可降低自杀率 5、但非一线用药 6、粒缺发生率0.5-2%，监测WBC，半 年内每周一次，以后每二周一次,7、增加癫痫的危险，超过500mg/d，须加服抗痉挛药，EEG监测 8、明显增加体重，升高血糖、血脂 9、明显的抗胆碱副作用 10、镇静、口涎 11、合并用药、增加严重合并症发生 以上影响生活质量和用药依从性,9/29/2019,24,第二代抗精神病药陆续引进,Risperidone (Risperdal): April 2019 Olanzapine (Zyprexa): April 2019 Quetiapine (Seroquel): Oct. 2019 Abilify (Generic): Dec. 2019,9/29/2019,25,抗精神病药市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的63；维思通为20 (稳定期急性期病人),2019Q3 IMS,抗抑郁药,9/29/2019,27,抗抑郁药的发展,1950-1960年 酶抑制剂 再摄取抑制剂 受体激动/阻断剂 其他,MAOIS（非选择性） TCAS（非选择性） 萝芙木中草药,1970-1980年 亚型选择性 选择性NE 选择性5HT 米安舍林,MAO-AIS 再摄取抑制剂 RI 曲唑酮,（如马普替林） （如氯丙咪嗪）,1990-2000年 选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮 达体朗,SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮,吗氯贝胺 米氮平 中草药等,9/29/2019,28,西酞普兰 (艾司西酞普兰) 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 舍曲林,三环类,MAOI,RIMA,SARI,SNRI,-文拉法辛XR 度洛西汀,NDRI,丁氨苯丙酮-SR,米氮平, 米安色林,NaSSA,吗氯贝胺,曲唑酮,抗抑郁药 （2019）,经典的,选择性的,非选择性的,苯乙肼 反苯环丙胺,SSRI,NRI,瑞波西汀,9/29/2019,29,药物对5-HT和NE的选择性,K,i,S (K,i,Uptake NA/Ki Uptake 5-HT),9/29/2019,30,5-HT、NE和DA在CNS中的作用,5-HT、NE的作用：情绪、认知、行为、睡眠、食欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温度调节,DA的作用：情绪、认知、运动功能、动机、躯动力、攻击性、愉快感,9/29/2019,31,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631,9/29/2019,32,5-HT、NE功能不足的表现,5-HT： 抑郁情绪、焦虑、惊恐发作、恐怖症、强迫症、对食物的渴求、贪食,NE： 注意力不集中、记忆力下降、信息加工过程缓慢、精神运动迟滞、疲乏,9/29/2019,33,抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但均影响着NE和(或)5-HT,NE和5-HT在抗抑郁药作用机制方面起着重要作用,9/29/2019,34,抗抑郁药物作用机理,一、突触前膜再摄取抑制作用 二、自受体阻断作用增加相关递质释放 三、突触后膜受体激动或阻断 四、单胺氧化酶抑制,TCAs & MAO-I,Class,Example,Mode of,action,Efficacy,CV side,effects,Toxic in,overdose,TCAs,imipramine,amitriptyline,re-uptake,inhibitor,+,+,+,MAO-I,tranylcy-,promine,moclobemide,MAO-,inh.,+,+,+,药理作用广泛,9/29/2019,36,SSRIs的作用机理,一、抑制5-HT再摄取 二、增加5-HT释放 三、5-HT1A/5-HT1B/1D受体去敏 四、其他,SSRIs及其他,药理作用选择性,9/29/2019,38,NaSSA的作用机理,一、米氮平是中枢神经元突触前膜2受体拮抗剂，增强NE、5-HT系统的神经传递 二、 2受体阻断促进NE释放，促进5-HT神经元的5-HT点燃 三、促进5-HT释放 四、阻断突触后膜5-HT2、5-HT3受体,SNRI & NaSSA,分类,代表,作用机制,效果,CV 副 作用,过量毒性,SNRI,venlafaxine,NA/5-HT,re-uptake,inhibitor,+,+,-,NaSSA,mirtazapine,NA/5-HT,a,2,-antagonist,+,-,-,治疗作用广泛,9/29/2019,40,CYP3A4,SSRIs的药理特性,SRI,NRI,SRI,SSRI,氟伏沙明,帕罗西汀,m-ACh,NOS,SSRI,CYP 1A2,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 2019,9/29/2019,41,神经递质活动和受体结合的副作用,Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-239,9/29/2019,42,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE) 而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。,9/29/2019,43,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型 引起的不同临床效应,9/29/2019,44,SSRI的药效学特性和临床意义,药效学特性,临床意义,与和 肾上腺素能 受体亲和力低 与多巴胺受体亲和力低 与胆碱能受体亲和力低,对心血管系统影响小 心动过速、心悸、体位性低血压、头 晕等 无锥体外系的副反应 震颤、共济失调等 无镇静样副反应，对患者的认知 和精神运动性活动无损害 低血压、镇静、头晕、体重增加等 抗胆碱能方面的副反应很少 口干、视物模糊、心动过速、便秘、 尿储留等,与组胺受体亲和力低,9/29/2019,45,SSRI的特点小结（优点）,疗效与三环类相当 起效时间1-3周或以上 除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少 不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EP 对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全 大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次 过量服用安全性较大,9/29/2019,46,SSRI的特点小结（缺点）,因为激动5-HT2受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响 因为激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显 某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，会干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢 对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效还不太理想，须注意,9/29/2019,47,尽管如此，迄今 SSRI仍是临床上一线的抗抑郁药,氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 氟伏沙明,9/29/2019,48,获得并保持康复既需要疗效， 也需要良好的耐受性,9/29/2019,49,中断治疗的影响因素,与病人交流不良 给予的治疗不符合患者的需要 治疗持续时间不足,动机不强；不喜欢服药；病耻感 没有可察觉的症状缓解 过早认为症状已经解决 药物费用,副反应 起效慢 复杂的加量和减量方案 对共病症状无效,Masand P. Clinical Therapeutics 2019.,9/29/2019,50,对治疗无效的循证规则系统,评估疗效,增效剂,换药,合用,巩固,Kennedy, Lam et al, Can J Psychiatry, 2019:46(Suppl 1):S1-92,证据,水平 I,水平 II,水平 III,最佳,部分有效或无效,缓解,9/29/2019,51,换药后约50%的病人有效,Howland RH, Thase M. J Pract Psych 2019; 5:216-23,9/29/2019,52,抗抑郁药合并使用: 综述,合用 MAOI + TCA SSRI + TCA SSRI + SSRI SSRI/SNRI +丁氨苯丙酮 SSRI +吗氯贝胺 SSRI + NaSSA,Lam et al, J Clin Psychiatry 2019,证据 开放/RCT 开放/RCT 开放 开放 开放 开放/RCTx3,结果 75/135 (56%) 85/139 (61%) 12/13 (92%) 35/46 (76%) 14/30 (47%) 43/73 (59%),结论: 在难治性抑郁症中支持合并使用抗抑郁药策略的证据还非常少。,9/29/2019,53,合并使用抗抑郁药的风险和好处,好处 增加作用机制 协同效应? 建立在对第一个药物部分有效的基础上 目标定在特定的残留症状? 较低的个体化剂量 较少的副作用? 第二个药物“治疗”第一个药物的副作用?,Lam et al, J Clin Psychiatry 2019,风险 永远都不能确定是否两个药物都是必要的 增加坚持治疗方案的负担? 更多副作用? 比单药治疗更贵?,9/29/2019,54,Flu-like symptoms 感冒样症状,Insomnia 失眠,Nausea 恶心,Imbalance 平衡失调,Sensory Disturbances 感觉障碍,Hyperarousal (agitation) 唤醒过度（激越）,F,I,N,I,S,H,Berber M, et al., J Clin Psych 2019;59:5,抗抑郁药撤药综合征,9/29/2019,55,抗抑郁药出现撤药综合征的风险,Reesal R. The Canadian Journal of Diagnosis, Nov 2019,9/29/2019,56,药物 通常有效 剂量范围 剂量 (mg/天) 西酞普兰 20-40 mg 10-60 mg 氟西汀 20-40 mg 10-80 mg 氟伏沙明 100-200 mg 50-300 mg 帕罗西汀 20-40 mg 10-60 mg 舍曲林 50-100 mg 50-200 mg,Adapted from Canadian Guidelines 2019, Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 2019,SSRIs 剂量使用,9/29/2019,57,总结,抑郁症是一种慢性的和/或高度复发的疾病 治疗目标不能仅仅满足短期疗效，应该着重完全缓解以达到长期康复的目标。 长期使用耐受性（好）以及持久的疗效是病人坚持服药的关键。,抗躁狂药,9/29/2019,59,抗躁狂药分类,碳酸锂 丙戊酸类 拉莫三嗪 抗精神病药,抗焦虑药,9/29/2019,61,9/29/2019,62,焦虑,AO 20803-10,焦虑的发病机制与 5-HT1A受体激动剂在脑内的作用部位,中 隔,海 馬,杏仁体,大脑边缘系统,大 脑,下丘脑外侧核,躯体症状,中縫核,中脑导水管周围灰白质,5-HT1A受容体,中脑,坦度螺酮,5-HT1A受体,5-HT神経,5-HT神経,9/29/2019,63,焦虑的产生 5HT1A受体,疾 病,5-HT受体,中 枢,末 梢,焦 虑,抑 郁,精神分裂症（阴性症状）,偏头痛,血小板凝固,恶心、呕吐,5-HT1A、5-HT2A,5-HT1A、5-HT2A,5-HT2A,5-HT2A,5-HT1D、5-HT3,5-HT3、5-HT4,9/29/2019,64,焦虑致使大脑神经活动亢进 焦虑形成并传达在大脑边缘系统 5羟色胺系统参与了焦虑的发生 5HT1A受体与焦虑的产生密切相关 5HT与5HT1A、 5HT2A受体结合不平衡 是产生焦虑的病理基础,焦虑的产生-,9/29/2019,65,抗焦虑药物的发展史,有记载以前,木根草皮,鸦片 印度大麻 印度蛇木 酒精 草药,1900年代,巴比妥 受体阻断剂,苯二氮卓 （第二代）,1961年,2019年,（第三代）,眠尔通 （第一代）,1951年,5-HT1A受体激动剂,9/29/2019,66,发展的原因,抗焦虑作用,抗抑郁作用,开发符合时代的药物,（MAD的增加）,抗焦虑作用,开发使用方便的药物,【BZ类抗焦虑药】,【5羟色胺能抗焦虑药】,BZ类,BZ类抗焦虑药,希 德,非BZ类,嗜睡 头晕 依赖性 与酒精的相互作用,嗜睡 头晕 依赖性 与酒精的相互作用,MAD：混和性焦虑抑郁障碍（Mixed Anxiety and Depressive disorder）,9/29/2019,67,1、BZ类 2、某些抗抑郁药（文拉法辛、舍曲林） 3、心境稳定剂及B受体阻滞剂,临床使用的抗焦虑药物,抗焦虑药的使用现状,国家基本药物目录中的抗焦虑药物,1、BZ类 2、5HT1A受体激动剂,9/29/2019,68,AO 20803-04,BZ类的弱点,1. 健 忘 2. 形成躯体依赖性 3. 临床（低）剂量依赖 4. 反跳症状 5. 肌肉松弛作用 6. 镇静催眠作用 7. 与酒精的相互作用,9/29/2019,6