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为临床治愈 而奋斗,派罗欣缔造 肝炎治疗成功,主席欢迎辞,任红 中国重庆,介绍我们的专家阵容,主席: 任红,Graham Foster,Chun-Jen Liu,Joseph Sung,大会安排,确定标准 派罗欣 作为慢性丙肝的治疗选择 战胜丙肝和乙肝合并感染的挑战 慢性乙肝自发和治疗诱发的HBsAg应答 用治疗中的HBsAg的水平来预测派罗欣的 治疗反应 现场专家 请提出关于慢性乙肝的问题 主席闭幕辞,Graham Foster, MD (英国伦敦) Chun-Jen Liu, MD (台湾台北) Joseph Sung, MD (中国香港) 专家组 Ren Hong, MD (中国重庆),争取临床治愈,缔造派罗欣治疗慢性肝炎的成功,确定标准派罗欣作为慢性丙型肝炎的治疗选择,Graham R Foster 英国伦敦,据估计，全球约有1亿7千万人感染HCV,美国 3 百万,南美 1千万,非洲 3千2百万,西太平洋 6千2百万,地中海东部 2千1百万,东南亚 3千2百万,欧洲 9 百万,1. WHO. Wkly Epidemiol Rec 1999; 74: 425 2. NIH. Hepatology 2002; 36: S3,慢性丙肝的标准治疗,CHC的标准治疗：聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)1,2 基因2或3型的HCV患者治疗24周 基因1或4型的HCV患者治疗48周,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Dienstag J 130: 225,聚乙二醇干扰素的选择,两种聚乙二醇干扰素获批治疗CHC Peg-IFN-2a (40KD) (派罗欣) Peg-IFN-2b (12KD),1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Dienstag J 130: 225,目前使用的两种聚乙二醇干扰素的差异,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195; 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419; 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634; 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139; 5. Grace M, et al. J 干扰素Cytokine Res 2001; 21: 1103,派罗欣和聚乙二醇干扰素-2b的 关键III期临床研究,1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,Peg-IFN-2b (12KD) + RBV,派罗欣 + COPEGUS,48周疗程，所有基因型,511,54%,2001,Manns1,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,80,SVR (%),2002,2004,453 436,Fried2,Hadziyannis3,56%,63%,n=,20,0,10,30,40,50,60,70,80,SVR (%),SVR = 持续的病毒学应答,派罗欣和聚乙二醇干扰素alfa-2b的比较研究,到目前还没有直接的头对头的比较,已获得的几个比较性研究的数据,IDEAL Ascione (Neapolitan)研究 MIST研究 PRACTICE PROBE VA研究,IDEAL研究: 设计,随访,随访,随访,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5 g/kg RBV 800-1400 mg/d (n=1019),Peg-IFN-2b (12KD) 1.0 g/kg RBV 800-1400 mg/d (n=1016),派罗欣 180 g RBV 1000/1200 mg/d (n=1035),疗程(周),0,48,24,72,慢性丙肝, G1, 首次治疗, 美国患者, n=3070,Sulkowski M, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,随机，对照，多中心, 美国 药物获批后的临床试验。 主要终点: 疗效(比较 派罗欣 180 g/周 治疗组和Peg-IFN-2b 1.5 g/kg/周组之间SVR 率) PegIFN-2b组利巴韦林剂量以 200 mg 递减； 派罗欣组 减至 600 mg,随机化,IDEAL 研究: 基线特征,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率,患者数(%),38.0,40.9,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5 g/wk + RBV 8001400 mg/d,派罗欣 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD)1.0 g/wk + RBV 8001400 mg/d,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,患者 (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,Relapse rate,NS (p=0.2),NS (p=0.57),PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,复发率,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,Relapse rate,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,患者数 (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,复发率,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5 g/wk + RBV 8001400 mg/d,派罗欣 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD)1.0 g/wk + RBV 8001400 mg/d,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,39.8*,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,NS (p=0.2),NS (p=0.57),PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,Relapse rate,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,Relapse rate,*p=0.57 vs PEGASYS p=0.20 vs pegylated interferon alfa-2b (12KD) 1.0 g,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,Sulkowski M, et al. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 2): S370-1,IDEAL: 派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答,*p=0.57 vs 派罗欣 p=0.20 vs聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.0 g,Patients (%),53.2,49.2,64.4,38.0,40.9,23.5,20.0,31.5,39.8*,0,10,20,30,40,50,60,70,EOT,SVR,复发率,NS (p=0.2),NS (p=0.57),Peg-IFN-2b (12KD) 1.5g/wk + RBV 8001400 mg/d,PEGASYS 180 g/wk + RBV 10001200 mg/d,Peg-IFN-2b (12KD) 1.0g/wk + RBV 8001400 mg/d,IDEAL研究中的利巴韦林剂量,整个IDEAL研究中不同组间利巴韦林的剂量不同 不同的初始剂量 不同的减量方案,患者数 (%),0,10,20,30,40,85-105 kg,14%,40-65 kg,75-85 kg,65-75 kg,105-125 kg,800,1 200,1 400,1 000,1 200,1 000,派罗欣组剂量较高,剂量相同,18%,22%,34%,11%,IDEAL中的初始剂量分布,Based on Jacobson I, et al. Hepatology 2007; 46: 971 - the WIN-R study,Peg-IFN -2b,派罗欣,RBV mg/天,Peg-IFN 2b组剂量较高,0,10,20,30,40,85-105 kg,14%,40-65 kg,75-85 kg,65-75 kg,105-125 kg,18%,22%,34%,11%,IDEAL中首次剂量递减后的利巴韦林剂量分布,Based on Jacobson I, et al. Hepatology 2007; 46: 971 - the WIN-R study,600,1 000,1 000,600,600,Epoetin 仅在利巴韦林第一次剂量递减后使用,Peg-IFN -2b,派罗欣,RBV mg/天,Peg-IFN 2b组剂量较高,相同剂量,800,患者数 (%),IDEAL 研究,大规模 很好地执行 很好地比较了两种不同剂量的Peg-IFN-2b (12KD) 没有很好地比较 PEGASYS和Peg-IFN-2b (12KD),Ascione 头对头研究设计,随访,随访,聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.5 g/kg/周 利巴韦林1000/1200 mg/天,派罗欣 180 g/周 利巴韦林1000/1200 mg/天,研究周,0,48,24,72,随机化,初治的CHC患者,基因2或 3型,基因1或4型,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,随机, 对照, 开放标记, 单中心, 研究者发起的临床试验. 主要终点: 疗效,Ascione研究: 基线特征,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,Ascione研究: 基线特征,Ascione研究: 派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b (12KD) 组,SVR (%),p=0.008,p=0.04,p=0.046,p=0.002,69,55,88,69,54,40,75,46,0,20,40,60,80,100,总体,基因1/4型,基因 2/3型,HVL (500,000,IU/mL),派罗欣/RBV,Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,HVL = 高病毒负荷,Ascione研究: 派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b (12KD) 组,SVR (%),p=0.008,p=0.04,p=0.046,p=0.002,69,55,88,69,54,40,75,46,0,20,40,60,80,100,IU/mL),Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,HVL = high viral load,总体,基因1/4型,基因 2/3型,HVL (500,000,派罗欣/RBV,Ascione研究: 派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b (12KD) 组,SVR (%),p=0.008,p=0.04,p=0.046,p=0.002,69,55,88,69,54,40,75,46,0,20,40,60,80,100,Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,HVL = high viral load,总体,基因1/4型,基因 2/3型,HVL (500,000,IU/mL),派罗欣/RBV,Ascione研究: 派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b (12KD) 组,SVR (%),p=0.008,p=0.04,p=0.046,p=0.002,69,55,88,69,54,40,75,46,0,20,40,60,80,100,Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,HVL = high viral load,总体,基因1/4型,基因 2/3型,HVL (500,000,IU/mL),派罗欣/RBV,Ascione研究: 派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b (12KD) 组,SVR (%),p=0.008,p=0.04,p=0.046,p=0.002,69,55,88,69,54,40,75,46,0,20,40,60,80,100,Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370,HVL = high viral load,总体,基因1/4型,基因 2/3型,HVL (500,000,IU/mL),派罗欣/RBV,MIST研究: Milan安全性和耐受性研究的设计,随访,随访,聚乙二醇干扰素-2b (12KD) 1.5 g/kg/周 利巴韦林8001400 mg/天,派罗欣 180 g/周 利巴韦林800 (G2/3)或1000/1200 (G1/4) mg/天,0,48,24,72,Rumi M, et al. 59th AASLD 2008; Oral 212,研究周,基因2 或3型,基因1或4型,随机,随机,对照，开放标记，单中心，研究者发起的临床试验。主要终点: 安全性,根据需要，两组的利巴韦林以200 mg递减,初治的CHC患者,MIST研究: 基线特征,Rumi M, et al. Hepatology. 2008; 48(4 Suppl): 404A,MIST研究: 派罗欣治疗后SVR率显著升高,p=0.02,p=0.02,p=0.01,p=0.8,48,96,65,54,32,82,69,66,0,20,40,60,80,100,总体,基因1/4型,基因2型,基因3型,SVR (%),派罗欣/RBV,Peg-IFN-2b (12KD) / RBV,Rumi M, et al. Hepatology 2008; 48(4 Suppl): 404A,观察性研究,PROBE意大利前瞩性研究,意大利167个治疗中心 1351 例初治的基因1型患者 疗程和RBV剂量由 医疗中心制定 派罗欣 RBV (n=887) Peg-IFN-2b (12KD) RBV (n=464) 主要终点: 疗效,Craxi A, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S291,PROBE: 派罗欣治疗后SVR率比Peg-IFN-2b (12KD)更高,0,20,30,40,50,60,SVR (%),39,28,40,32,38,36,31,29,共患病,HCV 亚型,基 础 HCV RNA (拷贝/mL),Peg-IFN 类 型,无,存在,1a,1b,500 000,500 000,派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),35,23,肝硬化,无,有,37,33,ALT,3X ULN,3X ULN,36,32,性别,女性,男性,N=1017,10,Craxi A, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S291,PRACTICE:德国的回顾性研究,23个德国中心 治疗方案 (包括药物剂量和疗程)由医生制定 派罗欣RBV (n=1784) Peg-IFN-2b(12KD)RBV (n=1686) 主要终点：疗效,Witthoeft T, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315,PRACTICE: 配对分析,配对 I: 患者根据下列指标: HCV 基因型 基线HCV RNA (界值 400 000 IU/mL) 体重指数 既往治疗史 美沙酮替代治疗 HIV共感染,Witthoeft T, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315,PRACTICE: 现实医疗环境中，基因1型患者派罗欣治疗具有较高的SVR 率,p0.05,49.6,78.3,43.7,76.8,0,20,40,60,80,100,基因1型,(n=1108),基因2或3型,(n=544),SVR (%),派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),配对分析 II (包括利巴韦林累积剂量),Witthoeft T, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315,美国退伍军人事务部(VA)研究,121个美国退伍军人事务部常规医疗机构 5944例HCV基因1, 2或3型患者， 采用Peg-IFNRBV治疗 派罗欣 (35%) Peg-IFN-2b (12KD) (65%) 主要分析: SVR预测因素,Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47,US VA研究: 临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR 率,p0.001,p0.001,p=0.002,31,25,53,52,24,18,52,38,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,所有患者,(n=5944),基因1型,(n=4755),基因2型 (n=720),基因3型 (n=469),SVR (%),派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47,US VA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR 率,p0.001,p0.001,p=0.002,31,25,53,52,24,18,52,38,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,所有患者,(n=5944),基因1型,(n=4755),基因2型 (n=720),基因3型 (n=469),SVR (%),派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47,US VA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR 率,p0.001,p0.001,p=0.002,31,25,53,52,24,18,52,38,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,所有患者,(n=5944),基因1型,(n=4755),基因2型 (n=720),基因3型 (n=469),SVR (%),派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47,US VA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR 率,p0.001,p0.001,p=0.002,31,25,53,52,24,18,52,38,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,所有患者,(n=5944),基因1型,(n=4755),基因2型 (n=720),基因3型 (n=469),SVR (%),派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47,结论,两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFN-2b (12KD) 具有更高的疗效,结论,两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFN-2b (12KD) 具有更高的疗效 IDEAL试验中，随机分配至派罗欣组或Peg-IFN-2b (12KD)组的患者的SVR率相似 RBV给药方案的不同使得对两种聚乙二醇干扰素疗效的直接比较较为困难,结论,两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFN-2b (12KD) 具有更高的疗效1,2 IDEAL试验中，随机分配至派罗欣组或Peg-IFN-2b (12KD)组的患者的SVR率相似 RBV给药方案的不同使得对两种聚乙二醇干扰素疗效的直接比较较为困难 现实队列研究显示，派罗欣治疗可获得较高的SVR率,结论,派罗欣联合利巴韦林治疗为慢性丙肝患者提供极好的治愈机会 派罗欣正在进行的试验以及新的抗病毒药物都显示在未来会有更多的患者达到SVR,追求临床治愈,使用派罗欣成功治疗 慢性肝炎,战胜丙肝和乙肝合并感染的挑战,Chun-Jen Liu 台北, 台湾,Liu et al. Int J Med Sci 2006,乙肝和丙肝合并感染,在乙肝(HBV)或丙肝(HCV)流行地区，常见到两种病毒共同感染者,HCV/HBV合并感染在东南亚和地中海地区比较常见,地中海,东南亚,Liu et al. Int J Med Sci 2006,乙肝和丙肝合并感染,流行率 慢性乙肝患者1020% 抗HCV 阳性患者210%,HBV/HCV合并感染的流行病学,HBV/HCV 合并感染常见于: 使用血液制品者 注射吸毒者 血透患者 进行器官移植的患者 HIV阳性患者 地中海贫血患者 静脉注射药物的患者,Liu et al. Int J Med Sci 2006,HCV/HBV合并感染患者长期转归较差,HCV/HBV 合并感染患者较单独感染HBV或HCV者发生肝硬化和HCC的风险升高1,2 患者对普通干扰素单药治疗应答较差1,1. Liu et al. Gastroenterology 2009; 2. Gaeta et al, J Hepatol 2003,15,29,0,5,10,15,20,25,30,35,仅感染HBV,HBV/HCV,肝硬化患者数 (%),普通干扰素对于乙肝和丙肝双重感染零星的病例：效果很差,Guptan et al. JGH 1999; Liaw et al. J Interferon Cytokine Res 1997; Mazzella et al. AJG 1999; Weltman et al. J Viral Hepat 1995; Villa et al. Am J Gastroenterol 2000,使用普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝的SVR率: 双重感染与HCV单独感染类似,80 70 60 50 40 30 20 10 0,NTUH KHMU KH- Overall NTUH KHMU KH- Overall CGMH CGMH,64%,66%,HBV + HCV (N=99),HCV (N=186),HCV SVR (%),普通干扰素联合利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染: HCV SVR与HCV基因型有关,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,NTUH KHMU KH- 总体 NTUH KHMU KH- 总体 CGMH CGMH,44%,85%,基因型 1,基因型 2/3,HCV SVR (%),普通干扰素联合利巴韦林治疗HCV/HBV 双重感染,有希望，但需个体化治疗 HBV/HCV基因1型患者 48周治疗的疗效? 聚乙二醇干扰素的疗效?,派罗欣 + 利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染,假设 派罗欣利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染的疗效与治疗HCV单独感染的疗效无差异,目的,比较派罗欣 + 利巴韦林治疗HCV/HBV合并感染的患者和HCV单独感染的患者的应答率(SVR) : 48 周: 基因1型 24 周:基因2/3型 分析HBV应答率,派罗欣+利巴韦林治疗HCV/HBV合并感染或HCV单独感染的患者 研究设计,HCV-感染 患者数 (n=160),72,48,24,HCV 基因2或3型,派罗欣 (180 g/周) + 利巴韦林 (10001200 mg/天)* (n=110),派罗欣 (180 g/周) + 利巴韦林 (800 mg/天) (n=50),HCV 基因1型,0,周,*1000 mg/天(若体重 75 kg) 1200 mg/天(若体重 75 kg),随访,随访,合并感染 患者数 (n=161),派罗欣 (180 g/周) + 利巴韦林 (10001200 mg/天)* (n=97),派罗欣 (180 g/周) + 利巴韦林(800 mg/天) (n=64),HCV基因1型/HBV,HCV 基因2或3型/HBV,随访,随访,Liu et al. Gastroenterology 2009,HBV /HCV双重感染的所有患者HBeAg为阴性; *P0.05,派罗欣 + 利巴韦林治疗HCV单独感染患者或HCV/HBV合并感染的患者 基线特征,Liu et al. Gastroenterology 2009,合并感染患者的HCV SVR和单独感染者相似,77.3,84.0,HCV 基因 1型,HCV基因 2/3型,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HCV 单独感染,ITT 人群,Liu et al. Gastroenterology 2009,病毒学应答的患者(%),合并感染患者的HCV SVR和单独感染者相似,72.2,82.8,77.3,84.0,HCV基因 1型,HCV基因 2/3型,HCV基因 1型,HCV 基因 2/3型,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBV/HCV 合并感染,HCV 单独感染,ITT 人群,Liu et al. Gastroenterology 2009,病毒学应答的患者 (%),HCV/HBV合并感染患者的HBV 病毒学应答,HBV的病毒学应答*: 治疗前能检测到HBV DNA的患者,57.9,53.3,63.2,76.7,HCV 基因1 型,HCV 基因2/3型,HCV 基因 1型,HCV 基因2/3 型,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBV/HCV合并感染,治疗结束时,治疗后6个月,*HBV DNA 1000 拷贝/mL,Liu et al. Gastroenterology 2009,病毒学应答的患者 (%),有病毒学应答的患者中较高的HBsAg清除率,47% 的患者基线时的HBV DNA 能检测得到 治疗结束后6个月HBV DNA 有应答的患者的HBsAg 清除率为9.5%,Liu et al. Gastroenterology 2009,*HBV DNA 1000 copies/mL,所有患者中较高的HBsAg清除率,所有合并感染者中11%发生HBsAg清除 治疗结束后6个月，8/18例患者(44.4%)出现抗HBs血清转换 HBsAg 清除 我们所能达到的最接近HBV临床治愈的治疗终点,Liu et al. Gastroenterology 2009,治疗前HBsAg低水平与HBsAg清除率显著相关,Liu et al. Gastroenterology 2009,多重回归分析 HBsAg清除 (n=18); HBsAg持续存在(n=143),基线时血清HBV DNA水平无法检测到的患者可能出现HBV反弹,Liu et al. Gastroenterology 2009,治疗结束后HBV DNA增加至1000 拷贝/mL,抑制 HCV复制导致 HBV反弹,HBV DNA反弹的患者治疗结束后无显著的ALT升高,Liu et al. Data unpublished,派罗欣+ 利巴韦林治疗HBV/HCV合并感染患者 的安全性,合并感染患者中发生的副作用类型和严重程度与HCV单独感染患者类似 26例(8.1%)患者退出研究，所有治疗组的退出率 类似 4例严重不良事件可能与治疗有关,Liu et al. Gastroenterology 2009,HCV总结(1),在最难治的HCV基因1型和HBV双重感染的患者中，治疗结束后6个月HCV 的SVR率 为72 HCV基因2/3型和HBV双重感染者，SVR为83% 与 HCV单独感染者类似,HBV/HCV合并感染者中，56%发生HBV病毒学应答 重要的是，所有合并感染者中11%发生HBsAg清除 我们可获得的最接近HBV临床治愈的结果 基线时无法检测到HBV DNA的患者虽然获得SVR，但有些患者会出现HBV再激活,HCV总结(2),结论,派罗欣+ 利巴韦林联合治疗对HBV和HCV合并感染者来说，看来是一种安全有效的治疗手段 联合治疗对HBsAg清除 这一长期治疗成功的重要指标的影响，是对于此类难治人群有效治疗的一个重大进展,National Taiwan University Hospital -Liu CJ, Chen PJ, Chen DS, Chen CL, Lai MY Taipei City Hospital, Ren-Ai Branch -Liao LY, Lin CL Tri-Service General Hospital -Chao YC Cathay General Hospital -Yang SS,Chang Hwa Christian Hospital: -Wu SS, Su WW,Chi-Mei Hospital -Kuo HT, Tung HD,Kaohsiung Medical University Hospital -Chuang Wl, Yu ML, Dai CY, Lin ZY, Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung -Lee CM, Lu SN, Hung CH, Chen CH, Wang JH, Hu TH,Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi -Tung SY,National Taiwan university Hospital, Yunlin Branch: -Liu CH,致谢,追求临床治愈,使用派罗欣成功治疗 慢性肝炎,慢性乙肝自发的和治疗诱导的HBsAg 应答,Joseph Sung 香港, 中国,HBsAg清除在慢性乙肝缓解的过程中起着很重要的作用,HBsAg的自发清除与慢性乙肝自然史中良好的转归相关 自发的HBsAg 清除很少见 0.1 1% (高流行地区发生率很低） 干扰素为基础的治疗可以诱导HBsAg清除,HBsAg 清除 改善生存,发生及未发生HBsAg 血清学转换的患者的生存率,未发生HBsAg 清除,20,40,60,80,100,生存率 %,发生 HBsAg 清除,P0.001,309 名患者平均随访时间超过5.7年的回顾性研究,Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998,时间 (年),0 2 4 6 8 10 12 14,干扰素为基础的治疗以及长期临床结果,显著延缓疾病进展为肝硬化1,2 降低肝细胞癌的发生率3 近期的meta分析显示肝细胞癌危险降低34% 提高生存率2,1.Brunetto et al. J Hepatol 2002; 2. Lampertico et al. Hepatology 2003; 3. Sung et al. Aliment Pharmacol Ther 2008,Meta分析 IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率达34%,RR 0.66 降低34%,全部事件: 59 (干扰素), 131 (安慰剂/无治疗) 异质性检验: Chi2 = 14.16, df = 11 (P = 0.22), I2 = 22.3% 综合效应检验: Z = 2.75 (P = 0.006),0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000,Sung et al. Alimentary Pharmacol Ther 2009,获得临床治愈的必要步骤,治疗中 HBV DNA 抑制 HBsAg 降低,治疗后 HBV DNA抑制 HBeAg 血清学转换,治疗后 HBsAg 清除 = 接近治愈,免疫控制,长期临床结果 ( 肝癌 / 硬化 ),预测成功,延长生存,IFN为基础的治疗应答者HBsAg清除率随时间升高,Moucari et al. J Hepatol 2009,IFN治疗结束后48周，HBeAg 血清转换以及HBV DNA检测不到的患者,HBsAg清除率 (%),N=230,3 %,6%,9%,派罗欣(拉米夫定)治疗的HBsAg的清除率,11%,1,2,3,4,停药后年份,Marcellin et al. APASL 2009,12%,5,HBeAg-阴性患者,治疗前的HBsAg定量水平是长效干扰素治疗应答的预测因子吗?,Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007,HBsAg ROC 0.8 (0.62-0.98, P=0.022),1.0,0.0,0.6,0.4,0.2,0.0,0.8,0.2,0.4,0.6,1.0,0.0,0.8,敏感性,1 特殊性,HBV DNA ROC 0.39 (0.14-0.64, P=0.40),HBsAg,HBV DNA,我们能用治疗中的HBsAg定量来预测应答吗?,我们能在派罗欣治疗中HBsAg定量水平的下降来表示疗效,Patients with HBeAg阳性乙肝患者随机按 1:1:1的比例分组 ITT 人数: n=814,拉米夫定 100 mg qd,派罗欣180 g qw + 拉米夫定 100mg,派罗欣 180 g qw + 口服安慰剂,0,24,48,随访6个月,72,研究周数,随机,治疗结束 48 周,随访结束 72 周,Lau et al. N Engl J Med 2005,研究设计 (研究 240),在派罗欣(拉米夫定)治疗HBeAg阳性患者中早期HBsAg的下降,Lau et al. AASLD 2008,HBsAg drop vs baseline (IU/mL),post treatment,HBsAg drop vs baseline (IU/mL),post treatment,256,256,227,237,n=,252,254,239,210,n=,派罗欣治疗 48周,派罗欣+拉米夫定 治疗 48 周,有应答者比无应答者HBsAg定量 水平下降更显著,-0.65,-1.18,-1.56,-1.21,-0.41,-0.67,-0.81,-0.