张平PKPD理论及头孢吡肟的合理应用.ppt

,抗菌药物PK/PD理论及临床应用,东莞市人民医院 张平 2019年6月,抗菌 药物,病原体,患者,感染,抵抗力,临床疗效,安全性,抗菌作用,耐药性,抗感染治疗：正确药物选择理想的临床疗效,抗菌药物的PK和PD,药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究人体对抗菌药物的影响，包括抗菌药物的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物浓度在体内（血清、体液和组织）随时间变化的过程。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 抗菌药物对病原微生物的影响 疗效 作用机制 抗菌药物对人体的影响：药物毒性,Pharmacokinetics Concentration vs Time,From PK and PD to PK/PD,Conc.,Time,Pharmacodynamics Effet vs Time,Effect,Conc.,PK/PD Effect vs Time,Effect,Time,PK/Pd有很多的参数,PK（药代动力学）,PD（药效学）,生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC),最小抑菌浓度(MIC) 抗生素后效应（PAE）:体内PAE与体外并不一致 最小抗菌浓度(MAC) 抗菌素后白细胞活性增强效应（PALE） 时间杀菌曲线(time-kill curves) MIC ,MAC 仅反映的(体外)抗菌活性 不能反映抗菌药物在体内的抑菌或杀菌速度 不能预言增加药物浓度是否可以提高抑菌或杀菌速度 不能反映细菌在接触抗菌药物后，抑菌活性可持续多长时间,用于指导临床用药的药效学参数,TMIC%：药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比，受此参数制约的抗菌素主要是-内酰胺类。 24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率（AUC24h/MIC,24hAUIC）影响的药物有万古霉素、替考拉林、阿奇霉素。 峰浓度（Peak）与MIC的比率，其相关药物有四环素、氨基甙类及喹诺酮类。,PK/PD重要的三个参数,Cmax(PEAK)/MIC 喹诺酮、氨基糖苷 AUC/MIC 万古、阿齐等 TMIC,% 青霉素、头孢菌素,治疗细菌性感染要根据体内杀菌活性合理用药,时间依赖性抗菌素：在药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，低于MIC时，细菌很快继续生长。杀菌活性与药物浓度超过对细菌的MIC的时间长短有关。尽可能增大接触时间 浓度依赖性抗菌素：在一定范围内，增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。,浓度依赖型 (Tobramycin),Log,10,CFU/,mL,Time (hours),9,8,7,6,5,4,3,2,0,2,4,6,非浓度依赖型(Ticarcillin),Craig WA.Scand J Infect Dis.1991:63-70,不同抗菌药物的时间杀菌曲线 Time-Kill curves of P.aeruginosa,头孢噻肟治疗肺炎链球菌引起的鼠股部感染模型的PK/PD 研究,%T MIC,Peak/MIC,24-Hr AUC/MIC,Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis 2019: 22:89-96,时间依赖性抗菌药物,抗菌药物PK/PD分类,Drusano, Craig. J Chemother 2019;9:3844; Drusano, et al. Clin Microbiol Infect 2019;4(Suppl. 2):S27S41; Vesga, et al. 37th ICAAC (2019),青霉素类 T MIC of 50%（一般24h的时间应 维持在50-60%以上） 头孢菌素 T MIC of 6070% 碳青霉烯类 T MIC of 40% T MIC of 6070 最佳细菌学疗效 氟喹诺酮类 革兰阳性菌 (肺炎链球菌): AUC/MIC 30 革兰阴性菌: AUC/MIC 125,Drusano. Clin Infect Dis 2019;36(Suppl. 1):S42S50 Craig WA. Infect Dis Clin N Am 2019. 17:479-501,常用抗菌药物的PK/PD折点,氨基糖苷类 Cmax/MIC 8-12（当Cmax大于致病菌MIC的8-10倍，抑菌活性最强） 万古霉素 AUC/MIC 345 利奈唑胺 AUC/MIC 82.9,PK/PD理论在临床抗感染治疗中的应用,选择恰当的抗菌药物 确定正确的给药剂量 预测抗菌药物的治疗效果 制订合理的抗菌药物给药方案,临床应用实例 已知MIC，根据PD 目标值选择氨基甙类：,铜绿假单胞菌的体外药敏结果 Gentamicin 4 mg/L S Tobramycin 1 mg/L S 患者体重：60kg Cmax/MIC目标值：12 希望达到的Cmax Gentamicin：12x4=48 mg/mL Tobramycin: 12x1=12 mg/mL 计算Vd：60kgX0.3L/kg=18L（体重X 健康人体分布容积常数0.3） 计算所需日总剂量（表观分布容积X 体内药物浓度） Gentamicin：48 mg/L X 18L=784mg，(1mg=0.1万u)远远超过剂量限制，不可选 Tobramycin: 12 mg/L X 18L=196mg，在剂量限制范围内，可选,常规剂量下喹诺酮类药物对常见致病菌的 AUC0-24/MIC,优化喹诺酮类药物给药方案的考虑,理想的给药方案： 获得最佳的血浆Cmax和AUC0-24 足够的每日总剂量 每日剂量单次给药 目前适用药物：MoxiGatiGemiLEV（莫西/加替/吉米/左氧） 环丙沙星例外的原因： 半衰期仅4h，单次给药无法保证获得最佳的AUC0-24 毒性限制 我国存在的问题 环丙沙星和左氧氟沙星大剂量给药的安全性尚未证实,优化给药方案： 改善-lactam TMIC的方法,增加单次剂量 增加毒性反应：单次剂量限制 增加医疗费用 明显提高Cmax，对TMIC的改善作用有限 增加给药次数 增加医疗费用 增加毒性反应：日剂量限制 最大程度改善TMIC 延长输注时间或持续输注 不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量 不增加医疗费用 明显改善TMIC,增加给药次数、延长给药时间都能提高疗效,增大剂量和给药次数改善治疗HAP时TMIC的达标概率,增加给药次数改善TMIC,李家泰，中华医学杂志2019年，第83卷第12期,Meropenem：0.5g q8h, iv 60min vs1g, q12h, iv 60min,延长输注时间： 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的药时曲线,Lomaestro, Drusano. Antimicrob Agents Chemother 2019;49:461463; Mohr, et al. 41st IDSA (2019) (Abstract 34),Meropenem,Cefepime,CI = continuous infusion,PK/PD理论应用中存在的问题,数据来自血浆/血清药物浓度：不反映感染部位 不同的组织设定的PK/PD折点应有不同 当折点不能预测临床时，需要重新评估,必须考虑抗生素对感染部位的穿透性,肺组织感染部位,肺实质(Parenchyma) 肺上皮细胞内液 ELF (epithelial-lining fluid) 感染部位意味着细菌正在此位置急速繁殖及损害机体组织, 抗生素在感染部位的浓度对临床疗效起决定性作用,抗生素在肺组织中浓度的重要性,Crit Care Med 2019 Vol. 35, No. 8,重视肺组织穿透性,The Antimicrobial Therapy Puzzle: Could Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationships Be Helpful in Addressing the Issue of Appropriate Pneumonia Treatment in Critically Ill Patients?,The correct application of pharmacokinetic-pharmacodynamic principles may surely improve appropriate antimicrobial use, but this might not suffice for optimal cure of pneumonia, if appropriate exposure is not also ensured at the infection site as well as in plasma. 最近对PK/PD理论的正确应用改进了抗生素的合理应用，但是如果没有充分考虑到在感染部位的抗生素浓度，这样的肺炎治疗仍然不是优化的！,REVIEWS OF ANTI-INFECTIVE AGENTS CID 2019:42 (15 June) 1764-71,抗生素在肺组织中浓度的重要性,头孢吡肟 100%快速穿透肺组织 是治疗肺部感染的有效保障,6种临床常用抗生素的肺组织穿透性,*肺组织浓度取样于肺实质 (Parenchyma) 及肺上皮细胞内液 #准备行肺部手术的10例患者术前单次静脉注射头孢哌酮2g后1小时的肺组织/血浆浓度比,Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2019;26:204-13 Wartenberg K, et al. Infection. 1983; 11(5):280-282.,61,60,57,21,17,100,肺浓度*/血浆浓度(%),0,20,40,60,80,100,头孢吡肟,头孢哌酮#,亚胺培南,哌拉西林,头孢他啶,美罗培南,头孢吡肟肺部组织穿透性强，肺组织浓度的药时曲线与血药浓度一致，基于血药浓度的PK/PD数据可以很好地指导肺部感染的治疗,Breilh D, et al.Pulmonary Pharmacology 14:6974,头孢吡肟治疗重症VAP的 血浆和肺内药物浓度,给药方式: 头孢吡肟首剂 2g 30-min内静脉滴注，随后持续静脉点滴4g 至少 24 hrs,Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2019;31:2102-06,ELF = Epithelia Lining Fluid（上皮细胞内液）,抗生素耐药潜能,Cunha BA. Crit Care Med 2019;35:1992-93,抗生素按照耐药潜能可分为,亚安培南 头孢他啶 环丙沙星 羧苄西林,马斯平 美罗培南 左氧氟沙星 两性霉素,低耐药潜能：抗生素治疗某种细菌时，诱导耐药的可能性低。,马斯平不容易诱导耐药产生,抗生素对酶稳定性和诱导能力,马斯平对-内酰胺酶高稳定低诱导,头孢吡肟在其他组织也有较好的穿透性,Delcenserie R, et al. J Antimicrobial Chemotherapy 2019;47:711-13,致病菌例如大肠杆菌，变形杆菌，克雷伯菌和肠杆菌属的MIC90通常 4mg/L,头孢吡肟得到IDSA众多指南推荐： 2019年HAP指南 2019年CAP指南 2009年血管内导管相关性感染指南 2019年复杂性社区腹腔感染指南推荐 2019年粒