RASS和高血压复旦大学附属中山医院.ppt

作者简介,李清 副主任医师。目前担任心内科的教学秘书。 负责中山医院的“高脂血症和动脉粥样硬化”门诊。参与多种抗高血压新药和降脂新药的国内或国际大规模的多中心临床研究。 参与编写了陈灏珠主编或主译的实用内科学（第十二版、第十三版）、实用心脏病学等多项著作。,萝芙木碱,利血平,噻嗪类,-受体阻滞剂,钙拮抗剂,ACE血管紧张素转换酶抑制剂 1981,血管紧张素受体阻滞剂 1995,-受体阻滞剂,肾素抑制剂 2007,抗高血压药物发展史,100年的探索证实： RAAS系统是参与心血管病变的关键系统,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1930,1890,1898,在肾脏提取物中发现升压物质(肾素),1934,犬肾动脉狭窄诱发高血压,1940,肾素是产生升压激素的肽酶,1952,从血液中分离出血管紧张素,1954,发现血管紧张素I和II,1972,首个肽类ACEI问世,1977,首个非肽类ACEI问世(卡托普利),1989,发现血管紧张素1-7,1991,克隆AT1受体,2000,克隆ACE2,血管和心脏重塑 心肌梗死 高血压合并慢性肾衰 多器官衰竭 恶性高血压 ,J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7-3,参与多种器官、系统病变,1956,发现ACE,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用,AT1,AT2,Vasodilatation NO Release,AT4,血管扩张 抗增殖 凋亡 心脏肥大,血管紧张素-II,血管收缩 炎症 肥厚,PAI-1 释放,AT3 受体:作用目前 知之甚少。,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,AT2 和 AT4如何？ARB的机制受到挑战,主要药物,左室肥厚、冠心病、心梗后、心衰、房颤,贝那普利 福辛普利 培哚普利 雷米普利,适应证及适用人群,ACEI,ARB,缬沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 坎地沙坦 替米沙坦,心血管领域,颈动脉粥样硬化、卒中,脑血管领域,糖尿病、代谢综合征,代谢领域,糖尿病/非糖尿病肾病、蛋白尿、微量白蛋白尿,慢性肾病领域,其他：如老年人,依那普利 群多普利 卡托普利,奥美沙坦,虽然，5大类降压药物均可作为一线治疗药物，但是，不同降压药物的适用人群有所不同,循证医学证据证实ACEI & ARB给多种人群带来更多的临床益处,心血管事件链是一系列以病理生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,危险因素 高血压 糖尿病,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性 心力衰竭,Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 Jamerson et al. Presented at ACC 2008,贝那普利/HCTZ n=5,762,贝那普利/氨氯地平 n=5,744,90 80 70 60 50 40 30 20 10,37% 基线血压 控制率,72%,75%,*Control defined as BP 140/90 mmHg Values calculated from mean BP after titration and mean BP control rate over the duration of the study. ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,平均血压控制率 (% 患者140/90 mmHg),Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 Jamerson et al. Presented at ACC 2008,38% 基线血压 控制率,ACCOMPLISH：达标率,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,至首发CV事件的时间 (天),累积事件发生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),贝那普利/HCTZ(n=5744) (679 patients with events: 11.8%),贝那普利/CCB (n=5762) (552 patients with events: 9.6%),679,552,P0.001,.00,.02,.04,.06,.08,.10,.12,.14,.16,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,ACCOMPLISH：心血管发病率和死亡率,ACCOMPLISH：RASI/CCB较RASI/HCTZ更显著降低慢性肾病进展事件风险达48%,风险下降 48%,HR 0.52 (95%CI 0.41-0.65, P0.0001),The Lancet, Published Online February 18, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)62100-0,RASI/HCTZ(215例终点事件, 3.7%),RASI/CCB (113例终点事件, 2.0%),首次事件发生时间(月),累计事件发生率(%),慢性肾病进展事件定义为血肌酐增倍或ESRD (eGFR15mL/min/1.73m2或需透析),ACEI治疗高危患者的其他临床研究结果,ACEI治疗高危患者的临床研究结果总结,ACEI可以给各类高危患者带来全面收益,ARB治疗高危患者的主要临床研究,缬沙坦预防高危患者心血管事件，与氨氯地平相当,Julius et al. Lancet 2004;363:202231,Julius et al. Lancet 2004;363:202231,缬沙坦降低高危患者新发糖尿病危险，显著优于氨氯地平,缬沙坦为基础的治疗 (n=5,032),0,10,14,16,2,12,4,6,8,氨氯地平为基础的治疗 (n=4,963),11.5,14.5,p0.0001,新发糖尿病发生率%,缬沙坦使新发糖尿病 危险降低 23%,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低心血管并发症和死亡危险39%,危险人数 缬沙坦 1,541 1,504 1,441 1,257 1,092 855 689 368 368 非ARB 1,540 1,502 1,447 1,262 1,075 835 657 344 343,15 10 5 0,事件发生率 (%),缬沙坦为基础的治疗 (92个事件) 非ARB治疗(149 个事件),HR=0.61, 95% CI: 0.470.79,0 6 12 18 24 30 36 42 48,时间 (月),p=0.0002,卒中/TIA,危险降低 (%),因心绞痛住院,因心衰住院,心血管死亡和并发症,0 20 40 60 80,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低各类心血管事件危险,ARB治疗高危患者的其他临床研究结果,ARB治疗高危患者的临床研究结果总结,ARB可以给各类高危患者带来全面收益,ACEI治疗稳定性冠心病的主要临床研究,培哚普利,安慰剂,p = 0.0003,年,0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,3,4,5,主要终点发生率%,主要终点危险 20%,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8.,培哚普利显著降低稳定性冠心病患者的心血管事件,ACEI治疗心梗后患者的主要临床研究,临床研究结果显示 ACEI显著降低心梗后患者的终点事件发生危险,ARB治疗心梗后患者的主要临床研究,缬沙坦减少心梗后患者心血管发病率/死亡率， 非劣效于卡托普利,缬沙坦更优,卡托普利更优,0.8,1,1.2,HR(97.5% CI),1.13,P(非劣效性),非劣效性界值,心血管死亡 (1,657个事件),0.001,心血管死亡或心衰 (2,661个事件),0.001,心血管死亡或心梗 (2,234个事件),0.001,心血管死亡 心梗或心衰 (3,096个事件),0.001,p,0.62,0.51,0.25,0.20,14,703例心梗后患者随访24.7个月：,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906,缬沙坦显著降低心梗后高危患者死亡危险25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,三项研究的 联合死亡率,TRACE,SAVE,AIRE,VALIANT,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,缬沙坦 使心梗后死亡危险 25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,OPTIMAAL研究： 未能证实氯沙坦在心梗后高危患者中非劣效于ACEI,Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260,3个重要终点均无显著差异，而且略有利于卡托普利,VALIANT研究为ARB治疗心梗后高危患者奠定了循证医学证据,ACEI治疗心衰/左室功能不全的主要临床研究,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,涵盖了重度心衰、有症状、无症状心衰患者,临床结果证实： ACEI显著降低各类心衰患者的终点事件发生危险,涵盖了重度心衰、有症状、无症状心衰患者,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARB治疗心衰/左室功能不全的主要临床研究,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARB治疗心衰/左室功能不全研究结果,Val-heFT 与安慰剂相比，缬沙坦显著降低心衰患者的心血管事件危险 13%，显著降低心衰患者因心衰住院危险 27.5%,AECI治疗慢性肾病临床研究：非糖尿病肾病,AECI治疗慢性肾病临床研究：糖尿病肾病,摘自2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,ARB治疗慢性肾病临床研究,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,缬沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，显著优于氨氯地平,缬沙坦 80-160 mg,氨氯地平 5-10 mg,24周时UAER较基线的变化%,44%,8%,n=146,n=145,p0.001,p0.001,缬沙坦80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,0,40,80,120,基线,4,8,12,18,24,UAER(g/min),*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER 较基线的中位变化 (%),12%,19%,30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%),24%*,n=32,n=32,n=44,n=130,n=130,n=131,高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者：缬沙坦显著减少白蛋白尿,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,ARB治疗慢性肾病的其他临床研究结果,ACEI & ARB治疗慢性肾病的临床研究结果总结,*证据仍不充分，但是基于ARB & ACEI抑制RAAS的共同特性，KIDOQI指南仍认为ARB可以同ACEI一样有效延缓1型糖尿病肾病进展,ACEI卒中二级预防的临床研究,N Engl J Med 2000;342:145-53 Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251,ACEI卒中二级预防的临床研究： PROGRESS研究,培哚普利显著降低卒中发生危险达28%,95%CI17%38%,年,p0.0001,安慰剂,培哚普利,0,1,2,3,4,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,卒中再发生率(%),Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251,ACEI卒中二级预防的临床研究： HOPE研究,3.4,4.9,0,1,2,3,4,5,6,雷米普利 n=4645,安慰剂 n=4652,卒中发生率%,雷米普利显著降低卒中危险达31%,P0.001,N Engl J Med 2000;342:145-53,ARB卒中一级预防的临床研究,ARB卒中一级预防 缬沙坦显著降低高危人群卒中发生危险,3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,事件发生率 (%),缬沙坦组 29 个事件 非ARB组 48 个事件,HR=0.60, 95% CI 0.380.95 p=0.028,0 6 12 18 24 30 36 42 48,危险人数,缬沙坦组,非ARB组,1,541,1,540,1,504,1,502,1,442,1,450,1,258,1,266,1,093,1,079,855,836,689,656,368,343,368,343,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431-9,ARB卒中一级预防的其他临床研究,阿替洛尔,月,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,致死性和非致死性卒中发生率%,氯沙坦,p=0.001,LIFE研究,对照 (n=2460),坎地沙坦 (n=2477),非致死性卒中发生率(%),P=0.04,SCOPE研究,Dahlf B, et al. Lancet 2002;359:9951003. Lithell H, et al. J Hypertens 2003;21:875886.,ARB卒中二级预防临床研究,Stroke. 2003;34:1699-1703 Stroke 2005; 36:12181226 N Engl J Med 2008;359:1-13,ARB卒中二级预防临床研究结果,尼群地平,依普罗沙坦,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,P=0.02,脑血管事件,MOSES研究,天,其他研究,Stroke. 2003;34:1699-1703 Stroke 2005; 36:12181226 N Engl J Med 2008;359:1-13,ACEI治疗老年ISH：SELECT研究,贝那普利/氨氯地平联合治疗 VS. 氨氯地平及贝那普利单药治疗,P0.0001,P0.0001,贝那普利(n148),氨氯地平(n146),贝那普利/氨氯地平(n149),SBP(mmHg),DBP(mmHg),J. Clin. Hypertens. (2005) 7:641-646,ACEI治疗老年ISH：HYVET研究,ACEI较安慰剂有效控制老年ISH患者血压，显著降低死亡危险,Beckett N. N Engl J Med. 2008;358,SBP,DBP,安慰剂(n=1912),培哚普利(n=1933),ARB-缬沙坦治疗老年ISH： Val-Syst研究,缬沙坦控制老年ISH疗效与氨氯地平相当,缬沙坦80 mg n=166,氨氯地平5 mg n=163,坐位收缩压相对基线的改变 (mmHg),p=NS,329例老年ISH患者治疗24周,Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780,RAAS抑制剂在指南的推荐,指南分类-高血压防治指南,高血压防治指南回顾,JNC 7-选择降压药物的出发点,1) 是否伴随强制性适应证 2)高血压分期,改变生活方式,血压未达标*,若未达标，则调整剂量或加药直至血压达标,选择强制性适应证的药 需要时加其他抗高血压药物(ACEI、ARB、阻滞剂、CCB),2期 首选2药联合（通常包括ARB、 ACEI、CCB 、 阻滞剂或噻嗪类利尿剂）,1期 首选噻嗪类利尿药 可以考虑ARB、 ACEI、CCB 、 阻滞剂或噻嗪类利尿药或联合用药,出发点1,出发点2,BHS 2004-选择降压药物的出发点,“每类降压药物均有强制性适应证，适用于某个具体人群” “当不存在上述适应证时，则按照如下规律选择起始药物 年轻患者(55岁)或非黑人：A或B 年老患者(55岁)或黑人：C或D ”,1) 按照强制性适应证选择药物 2) 否则根据年龄/人种(肾素水平) 选择药物,NICE 2006-选择降压药物的出发点,55岁,55岁或任何年龄的黑人,A,C或D,A+C或A+D,A+C+D,加用：进一步加用利尿剂，或受体阻滞剂,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4,根据年龄/人种（肾素水平）,ESH/ESC 2007-选择降压药物的出发点,“所有患者不仅要根据高血压分级来分类，还要考虑总体心血管危险，包括伴随的危险因素、靶器官损伤和疾病” “治疗策略(起始药物选择、BP阈值和治疗目标、是否采用联合治疗)均取决于起始危险水平” “强调一线降压治疗选择的观念已经过时” “应当根据不同人群的具体情况，指出某类药物更适于某个人群”,根据血压水平、危险因素、伴随疾病、靶器官损伤选择药物,澳大利亚2008-选择降压药物的出发点,对于单纯性高血压患者，选择下列单药起始治疗 ACEI (或ARB) CCB 噻嗪类利尿剂 (仅65岁患者) 对于有相关疾病的患者 根据每类药物的收益、禁忌证和慎用情况进行选择,例如：心绞痛、房颤、痛风、心衰、心梗后、CKD、卒中后、1型或2型糖尿病合并蛋白尿或微量白蛋白尿,是否有相关疾病，根据不同的伴随疾病选