立普妥研究解读更新版2015年4月.ppt

立普妥研究解读,龚昌平 中山团队,立普妥临床研究荟萃,斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP 、ARBITER、 ATROCAP 冠脉斑块研究：GAIN 、ESTABLISH、REVERSAL、 TWINS 心内科：2、稳定型冠心病（CHD） ：GREACE、TNT、IDEAL 心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVE IT、MIRACL、 心内科：ACS患者PCI围手术期：ARMYDA系列研究：ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLES I、NAPLES II 心内科&神经内科：4、高血压（HBP）：ASCOT 神经内科：5、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）：SPARCL 内分泌科：6、糖尿病（DM）：CARDS,一项研究的主要内容,一、研究的背景和目的,二、研究的设计,三、研究的结果,四、研究的意义,立普妥在稳定逆转斑块方面 积累了最多的循证证据,ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2004;291:1071-1080.,颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉,颈动脉斑块研究,ASAP ARBITER ATROCAP,ASAP： 强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究 与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：立普妥40mg/日 4周：立普妥80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日 4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者 颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,ASAP： 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),立普妥,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,ARBITER： 降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究 与普伐他汀的“头对头”研究,符合NCEP ATP 降脂治疗标准 年龄18岁 排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史,立普妥80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,ARBITER： 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化 (mm),立普妥,普伐他汀,0.025,p0.03,ATROCAP： 阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄 准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入选患者 (n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP：立普妥 20mg 即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块,“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,冠状动脉是供给心脏血液的动脉,冠脉斑块研究,GAIN ESTABLISH REVERSAL TWINS,GAIN: ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块,GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测定斑块体积和斑块回声变化 131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月 立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C100mg/dL的目标值，剂量最大可调至80mg/日 常规治疗组采用常规的降脂治疗，但不使用立普妥 立普妥组LDL-C降低42% (平均剂量32. 5mg/日），常规治疗组LDL-C降低16%,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.,高回声指数变化百分比(%),“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN：立普妥平均32.5mg/天 稳定斑块，减少斑块破裂危险,P=0.021,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,n=46,n=50,GAIN： 随机、开放、多中心研究，对比立普妥(平均剂量32.5mg)治疗与常规治疗对冠脉动脉粥样硬化的影响，入选131名冠心病患者，用3D血管内超声（IVUS）检测斑块体积及斑块表面高回声指数的变化，随访12个月,ESTABLISH：ACS患者早期他汀治疗,强化治疗组：立普妥20mg,入选患者：ACS患者PCI后,70 患者,常规治疗组： 降脂饮食为主 （如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH研究： 阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著进展 P=0.0276,8.7,p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,筛选*,阿托伐他汀80 mg/天,普伐他汀40 mg/天,REVERSAL: 试验设计,设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究 背景 美国34家社区及三级护理医院,双盲期,随访18个月进行 IVUS检查,*包括基线血管内超声 (IVUS),安慰剂 导入期,随机分组 654 例患者,2.7*,普伐他汀,与基线相比， 动脉粥样硬化显著进展,-0.4,阿托伐他汀,与基线相比无明显变化; 动脉粥样硬化进展被阻断,主要终点：斑块总体积百分比改变,斑块总体积改变 (%),-1,0,1,2,3,*与基线相比有进展 (P=0.001); 与基线相比无变化 (P=0.98),LDL-C降低与斑块体积改变的关系,% LDL-C百分比改变,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块体积改变, mm3,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,两治疗组(n=502),如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,20,斑块体积改变mm3,% LDL-C百分比改变,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%，仍然显示疾病进展,任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,不同他汀研究的启示：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展 (REVERSAL),2009 TWINS 首次以全新视角揭示了 他汀早期获益的机制,首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,TWINS 两种监测手段,血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转 血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性 (黄色成分越多，斑块越不稳定),0级 1级 2级 3级 4级 5级 无黄色 浅黄 黄色 深黄 金黄 破裂斑块,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,TWINS 研究设计,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变,-5,1.0,0,-15,-20,1.2,1.4,1.5,评 分,%,1.3,1.1,1.6,基线,28 周,80 周,p 0.001 *,NS *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 0.001 *,斑块体积改变百分比,-10,* : Paired t-test *: Wilcoxon matched-pair signed rank-sum test,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,血管内镜评分在他汀治疗早期（28周）显著降低，之后无明显变化； IVUS测定的斑块体积在治疗早期（28周）和后期（80周）均持续减少,9.4%,18.9%,稳定型冠心病患者 立普妥强化降脂治疗,GREACE TNT IDEAL,The GREACE study was conducted independently of any funding or support from the pharmaceutical industry,GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation: The GREACE Study,在高胆固醇血症患者,比较标准化治疗 (阿托伐他汀治疗以达到NCEP的目标) 和 “常规”治疗在冠心病二级预防中的作用,概 述,希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长, 缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南。 GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种治疗方案(共入选1600名患者)：标准化治疗（积极降脂达到NCEP目标,n=800）和常规治疗(n=800)对预防再发冠脉事件的效果。 GREACE 研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该药是降低TC和LDL-C最有效的药物，且最有利于患者达到并保持LDL-C的治疗目标。 该研究在希腊独立完成, 不受任何制药公司资助。,标准化治疗和常规治疗,标准化治疗: 患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C 目标 患者接受阿托伐他汀10 mg/d 治疗(可增加剂量达80 mg/d)以达到 NCEP的 LDL-C 目标，平均24mg/d,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,常规治疗: 由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生 所有患者允许服用任何药物，包括他汀 治疗包括生活方式改善(饮食和运动) 以及降脂药物,开始入选 1998年1月,停止入选 1999年11月,研究结束 2001年12月,平均随访时间, 3 年,严格治疗 (n=800) 阿托伐他汀 10-80 mg/d 目标: LDL-C 100 mg/dL,常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros.,研究设计,1600 名伴有冠心病的高胆固醇血症患者 (经过6周低脂饮食LDL-C 100mg/dL 2.59 mmol/L),主要终点相对危险的降低,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,稳定性冠心病患者立普妥强化降脂治疗,治疗新目标研究,研究目的,TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、随机临床研究 旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远低于100mg/dL时的疗效和安全性,入选患者: 有CHD病史 LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),研究设计,主要疗效分析: 到首次发生严重心血管事件的时间： 冠心病死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中,立普妥 10mg,立普妥 10mg LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L),立普妥 80mg LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期 n10,001 LDL-C130mg/dL(3.4mmol/L),筛选和洗脱期 n18,469,开放导入期 n15,464,基线,18周,8周,中位随访时间：4.9年,n5006,n4995,Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,主要疗效终点：主要心血管事件*,主要心血管事件累积发生率,相对危险 降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,立普妥10mg,立普妥80mg,要点,TNT研究是第一个用于评估稳定型冠心病患者将LDL-C降至远低于100mg/dL时临床获益的随机化实验 在大多数CHD相关疾病的终点上，立普妥80mg都显示出比10mg更显著的临床获益（20%） 主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比10mg显著降低22% 立普妥80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25% 进一步增加了立普妥80mg安全性的证据,Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid lowering 强化降脂进一步降低终点事件 IDEAL研究,计划随访5.5年,8,888 名患者,Atorvastatin 80 mg/day,Simvastatin 20 mg/day (titrated to 40 mg if required),IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心 确诊为 CHD的患者 既往曾因MI住院，并适合他汀治疗,患者群,主要终点,主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏 ）,次要终点,主要心血管事件 所有冠心病事件 所有心血管事件,Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,IDEAL研究的基线LDL-C水平与 4S 研究的终点水平一致,4S,IDEAL,5.5 Years,Simvastatin 20/40 mg,Atorvastatin 80 mg,8,888 名患者 77% 已接受他汀治疗,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,Simvastatin 51% Atorvastatin 12% Pravastatin 10% Others 4%,IDEAL 基线特征显示：绝大多数患者正在服用冠心病二级预防药物，与 4S 相比有很大提高,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,IDEAL 是第一个更接近“临床实践”的他汀研究,前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE ）设计与临床实践更相似，研究的结果更适用于临床工作 唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究 更少的排除标准: 90% 参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL 研究中 随机化前，更高的他汀服用率77% 更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林， 阻滞剂以及其它抗高血压药物 反映了4S研究发表后的10余年，CHD的治疗已明显改善,Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,HR = 0.89, P=0.07,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,主要终点： 主要冠脉事件有进一步降低的趋势， P=0.07,11% P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,时间(年),累积危险(%),Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 非致死性心肌梗死显著降低 ， P=0.02,17% P=0.02,时间(年),累积危险(%),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR = 0.87, P=0.02,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 主要心血管事件显著降低， P=0.02,13% P=0.02,累积危险(%),时间(年),主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR = 0.84, P.001,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 所有冠心病事件显著降低， P0.001,16% P0.001,累积危险(%),时间(年),所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR = 0.84, P.001,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 所有心血管事件显著降低， P0.001,16% P0.001,累积危险(%),时间(年),所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病,主要终点未达到统计学差异的可能原因,两组LDL-C差别比预期的稍小 实际平均随访时间为4.8年，短于预计的5.5年 如果采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降低13%（P=0.02) 如采用PROVE IT研究的终点，总心血管事件（包括血运重建）则降低16%（P0.001），与PROVE IT的结果完全一致,Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.,非致死性 MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,4S常规治疗 vs. 安慰剂 34%,4S常规治疗 vs. 安慰剂 37%,4S常规治疗 vs. 安慰剂 27%,IDEAL：立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗,所有心血管 事件,4S常规治疗 vs. 安慰剂 26%,血管重建术,4S常规治疗 vs. 安慰剂 37%,IDEAL：研究结论,在已有心肌梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和总死亡率无差异。 已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应。,Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.,IDEAL要点,IDEAL 研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多 IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性 IDEAL与TNT促进血脂指南的修订,TNT, IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,2007年3月，基于TNT、IDEAL研究： 美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACL PROVE IT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死； 致死性或非致死性脑卒中； 某些类型心脏手术； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物） 心绞痛,美国立普妥产品说明书,立普妥临床终点/事件研究,ACS： 更早他汀治疗能否获益？ 更强治疗比常规治疗能否进一步获益？ MIRACL PROVE IT,MIRACL研究设计,N = 3086 随机接受立普妥80mg或安慰剂治疗4个月 主要终点: 到发生以下事件的时间：死亡、非致死性急性心梗、心脏骤停复苏和不稳定心绞痛再次入院,Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711.,MIRACL:立普妥强化治疗减少ACS后早期事件,NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission. Adapted from Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂,安慰剂,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,17.2%,8.2%,8.1%,14.6%,RR=0.84,P=.048,RR=1.01,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）,时间(月),MIRACL：早期就显著降低脑卒中 降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当,CARE = 胆固醇和再发事件; LIPID = 普伐他汀对缺血性疾病的长期干预. 立普妥剂量 = 80 mg; 普伐他汀剂量 = 40 mg. Adapted from Byington et al. Circulation. 2001;103:387, with permission. Adapted from Waters et al. Circulation. 2002;106:1690, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,2,0,1,4,3,0,12,24,36,48,60,安慰剂,CARE and LIPID,MIRACL,安慰剂,普伐他汀,1.0,绝对危险降低,(P=.02),0.8 的绝对危险降低,(P=.045),立普妥,致死或非致死性脑卒中 (%),时间(月),MIRACL结论,与安慰剂相比，立普妥80mg强化治疗显著降低ACS后早期缺血性事件发生率 治疗4个月时，主要终点发生率降至14.2 vs17.2(安慰剂组) (P=.048) 脑卒中降至 0.8% vs 1.6%(安慰剂组) (P=.045),Waters et al. Circulation. 2002;106:1690.,第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据 更早降低事件：立普妥80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件,MIRACL要点,PROVE IT研究： Pravastatin Of atorVastatin Evaluation and Infection Therapy(TIMI 22),普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗（TIMI 22）,PROVE IT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL胆固醇降低的最佳水平仍未有定论 第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究 由施贵宝和三共公司赞助 按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVE IT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论,PROVE IT研究目的,急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？ 强效降脂（LDL降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,急性冠脉综合征稳定后10天内患者，TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,立普妥 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,PROVE IT研究结果,16,P=0.005,立普妥80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,PROVE IT进一步分析： ACS患者阿托伐他汀80mg治疗6个月即显著获益,Christopher P. Cannon, et al. N Engl J Med. 2004; 350;1-7,PROVE IT结论,与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。 早期、持续地降低LDL胆固醇至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组： LDL-C中位数水平降至62mg/dl ）能使这些患者获益。 立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益。且在6个月时即可显著获益。,近年，众多研究探讨ACS患者PCI围手术期的他汀管理,ARMYDA系列研究 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLES I NAPLES II,ARMYDA 系列研究背景介绍,意大利（Patti教授等） 独立研究 围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对预后的影响？ 2004年陆续发表,ARMYDA-ACS: 术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响,入选患者 (n=191),非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d (n=96),安慰剂 (n=95),PCI术 （n=171）,阿托伐他汀： 40mg/d,阿托伐他汀： 40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS： PCI术前给予阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,95%,83%,术前阿托伐他汀治疗使术后30天内主要心脏不良事件的绝对风险显著降低12,1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.05-0.50）,0,2,3,4,1,5,NSTEMI,LVEF40%,b-a受体拮抗剂,受体阻滞剂,ACEI,阿托伐他汀,30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）,ARMYDA-ACS多因素分析显示： PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88%,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-RECAPTURE : Atorvastatin for Reduction of MYocardial infarction During Angioplasty,评估长期接受他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效,ARMYDA-RECAPTURE : 研究设计,造影前12小时 阿托伐他汀80 mg 造影前2小时 阿托伐他汀 40 mg （ 177例）,PCI,造影前 12 hrs、2hrs 安慰剂 （ 175例）,主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期 (30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Presented in ACC 2009,Presented in ACC 2009,30天时联合主要终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示： 术前大剂量阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48%,ACS,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,1.8 (0.72-4.6),2.1 (0.53-8.2),3.2 (1.2-8.8),负荷量阿托伐他汀 *,0.52 (0.20-0.82),多个支架,2.4 (1.1-5.4),* P=0.041,Presented in ACC 2009,0,1,2,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀 *,0.17 (0.10-0.81),多个支架,1.8 (0.48-7.0),* P=0.026,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示： 术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低83%,Presented in ACC 2009,ARMYDA-RECAPTURE ：结 论,ARMYDA-RECAPTURE 提示长期他汀治疗的患者，PCI前再次给高负荷量的阿托伐他汀可改善患者临床结局 如果将来有更多的研究验证这一结论， ARMYDA-RECAPTURE研究的结果可能会影响非ST段抬高ACS急性期的治疗模式,PCI术前阿托伐他汀强化治疗，显著改善患者预后,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Presented in ACC 2009,ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期PCI，术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善ACS患者预后,排除标准 (N=1,048)： 既往他汀药物治疗 (N=801) 急诊冠脉造影 (N=92) 射血分数30% (N=88) 他汀禁忌症 (N=52) 严重肾衰竭 (N=15),随机分组（N=270）,排除 (N=29)： - 改为药物治疗 (N=13) - 需行搭桥手术 (N=16),造影前12小时： 阿托伐 80mg + 造影前2小时： 阿托伐 40mg （N=135）,冠脉造影,阿托伐40mg（N=120）,主要终点： CIN发生率,第一次血样（术前）,第二、三次血样 （术后24、48小时）,肌酐、C反应蛋白,行冠脉造影 （48小时） 的NSTE-ACS 患者 (N=1,318),造影前12小时： 安慰剂 + 造影前2小时： 安慰剂 （N=135）,安慰剂 （N=121）,Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7,ARMYDA-CIN：评估NSTEMI患者PCI术前短期、高剂量阿托伐他汀治疗对CIN的作用,阿托伐他汀组,安慰剂组,阿托伐他汀组,安慰剂组,对比剂肾病发生率 (%),0,3,6,9,12,15,P=0.046,5,13.2,CIN定义为：Scr较基线升高25%，或绝对升高0.5 mg/dl (44 mol/L),ARMYDA-CIN研究： PCI术前大剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN发生率,Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7,发生CIN的OR,0,1,3,6,9,12,OR (95% CI),P,4.4 (1.2-15.7),4.0 (1.2-13.1),1.6 (0.51-4.8),0.34 (0.12-0.97),0.043,0.43,0.022,0.023,年龄65岁,造影剂用量超过最大值,造影剂负荷,阿托伐他汀,Multivariable Analysis,Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7,ARMYDA-CIN研究：PCI术前阿托伐他汀 治疗是降低CIN风险的独立预测因子,PCI术CRP峰值,基线CRP水平两组间无显著性差异： 阿托伐他汀组 5.48.1mg/L； 安慰剂组 6.310.8mg/L (P=0.90),P=0.01,Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7,ARMYDA-CIN研究 阿托伐他汀降低CIN风险与抗炎作用有关,ARMYDA-CIN的临床意义,PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN风险,1,阿托伐他汀组CIN风险显著降低66%，NNT=12 (每治疗12个患者即能预防1人发生CIN),该研究中包括25-30%糖尿病患者 (常合并肾功能不全)，故阿托伐他汀对CIN的预防作用更具有临床价值,PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著缩短住院时间,2,阿托伐他汀组2.90.9天 vs 安慰剂组 3.20.8天 (P=0.007),该研究进一步支持PCI术前应尽早启动高剂量阿托伐他汀治疗,他汀包括： 阿托伐他汀 29% (平均剂量 = 22 9mg/d); 普伐他汀 29% (平均剂量 = 32 10 mg/d); 辛伐他汀 39% (平均剂量 = 24 9 mg/d); 氟伐他汀 3% (80 mg/d).,NAPLES I： 评估PCI术前3天他汀治疗对围手期MI的影响,入选患者（n=451）,非Q波MI 准备行择期PCI 之前未服用他汀,术前3天,随机,他汀治疗,非他汀治疗（对照）,研究终点：术后6、12小时非Q波心梗发生率（定义为单纯CK-MB升高5ULN ，或伴有心绞痛、ST段或T波异常）,Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,NAPLES I： PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,CK-MB5ULN的患者比例,cTnl5ULN的患者比例,NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Event Study 预防或减少事件新方法的研究） 单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响,Carlo Briguori, MD, PhD Laboratoy of Interventional Cardiology Clinica Mediterranea, Naples - Italy,NAPLES II：背景,围手术期非Q波心梗是PCI术后常见并发症，也是影响预后的重要因素 1 现有的数据提示术前3-7天开始服用他汀可以预防围手术期心梗 2-3 单次高负荷量阿托伐他汀（80mg）（ 24小时内）是否可以减少围手术期心梗?,1 Hermann J. Eur Heart J 2005; 25: 2493 2 Pasceri V. et al. . Circulation 2004;110:674-8 3 Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,NAPLES II：研究设计,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP）,术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名）,术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名）,阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量),择期 PCI,术后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN (围手术期心梗),Presented in ACC 2009,NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p 0.001 (OR = 0.56; 95% CI = 0.40-0.78),%,cTnI 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,NAPLES II：住院期间结局,P