教育中国慢性乙肝流行现状和药物经济学考量.ppt

中国慢性乙肝的流行现状,世界上 20亿人感染过乙肝病毒（HBV）,约 4亿 慢性HBV感染者,25-33%患肝硬化或肝癌,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。,乙型肝炎病毒感染 世界上威胁最大的感染性疾病之一,中国是乙肝病毒感染与肝细胞癌发生 重灾区！,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg 携带者 流行情况 8% 资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000 人口 13 310 10150 资料不全,WHO 1999,HBV感染呈世界性流行 中国仍是HBV感染和肝癌的高发区,中国乙肝病毒感染疾病现状仍很严峻,我国属HBV感染高流行区 一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。 接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%() 慢性乙型肝炎病人：3000万 乙肝病毒感染引起的肝病和并发症，给病人造成巨大负担 生活质量和期望丧失 发展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝癌 给个人和国家带来沉重的经济负担 肝硬化和肝癌的治疗费用远大于慢性肝炎的治疗费用,中国各类乙肝病人每年平均医疗费,Guan ZQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2004, 38(Suppl):S175-178,我国每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 直接经济损失约1122.8亿人民币。2002年我国人均收入4573.863元人民币，相当于2500万人的工资，相当于136亿美元 (1美元 = 8.27RMB),中国各类乙肝病人每年平均经济损失 (元),陈兴宝, 等. 肝脏，2002, 7(2):79-81,我国每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 经济损失约9151亿人民币，相当于2.25亿人的工资。抗日战争直接损失1000亿美元，间接损失5000亿美元,慢性乙肝 代偿性肝硬化 失代偿肝硬化 肝细胞癌 合计,20 477 36 323 36 753 38 267 30477,乙肝类别,直接医疗费,直接非医疗费,间接经济损失,合 计,12 648 22 867 21 326 18 497 17 474,1 625 1 581 973 5 591 2 299,6 204 11 875 14 458 14 179 10 431,共调查1 395例慢性乙肝，来自1所市级、1所区级传染病院、2所市级综合医院,WPRO 控制乙型肝炎目标 2005年9月,至2012年西太地区国家5岁以下儿童的HBsAg携带率降至2%，最终目标是降至1%,卫生部20052010防治乙型肝炎的具体目标,5 岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至1%以下 全人群乙型肝炎表面抗原携带率降至7%以下 全人群乙型肝炎表面抗原携带率已低于7%的 省份，应进一步降低1个百分点,2006年2月 13日卫生部发布,药物经济学的考量,乙肝研究和治疗的进展,澳大利亚 抗原,1965,1975,血清疫苗,重组疫苗,IFN被批准,1995,恩替卡韦 被批准,2004/5,1985,阿德福韦 被批准,派罗欣 批准,拉米夫定 被批准,乙肝治疗：适应证批准和指南推荐情况,批准情况: 聚乙二醇干扰素 -2a: 美国、欧盟、中国和大多数亚洲国家 聚乙二醇干扰素 -2b: 中国，土耳其 指南推荐: 2007年美国肝脏病学会指南: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素-2a, 恩替卡韦, 阿德福韦 2007年美国Keeff专家建议: 聚乙二醇干扰素 -2a,恩替卡韦, 阿德福韦 亚太肝病学会指南2008: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素 -2a, 恩替卡韦, 阿德福韦，拉米夫定和替比夫定,Chen, et al. EASL 2005 Paris,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005; 3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+) 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 转换 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效降低肝硬化的发生率,改善临床结局的治疗策略,一线治疗 疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高 如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN 理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存,HBeAg 血清转换,是,否*,二线治疗 维持治疗 如核苷/核苷酸类似物 理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,有限的治疗期 更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换) 不诱导抗药变异 药理学改进，能做到1周1次给药 与核苷酸类似物相比，不良反应较多,CHB现行治疗的优点和局限,比IFN更经济 (如果仅给药1年) 耐受性好 持续应答虑比IFN低 长期治疗抗药变异风险增加,对发生拉米夫定抗药有效 诱导变异低 比拉米夫定更昂贵 应答的持久性，长期安全性和 抗药风险尚不清楚,拉米夫定,阿德福韦,有限的治疗期 更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换) 不诱导变异 峰值相关的不良反应,IFN,派罗欣,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,聚乙二醇干扰素a2a(派罗欣) 较普通干扰素 药代动力学显著改善,时间,血清IFN浓度(U/mL),1周,Kozlowski et al. BioDrugs 2001; Perry and Jarvis. Drugs 2001; Glue et al. Clin Pharmacol Ther 2000,较高剂量的传统IFN,派罗欣,传统IFN,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg 转阴率,派罗欣在各项指标上均优于普通干扰素,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA 转阴率,ALT 正常率,HBeAg 转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,成本效果分析(HBeAg+),根据WHO成本效果阈值判断标准，使用聚乙二醇干扰素-2a相对于使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有更好的成本效果,非常具有成本效果,成本效果,不具有成本效果,人均国内生产总值(GDP),1GDP,3GDP,18,665元 (2007年人均GDP),55,995元,16406元/3year,1. WHO. URL: /choice/costs/CER_thresholds/en/ 2. 国家统计局. 2007年国民经济和社会发展统计公报. 2008年2月28日,17137元/4year,15824元/ 2year,18111元/ 1year,10,20,30,派罗欣 治疗合适 HBeAg阳性乙肝患者,12,1998年 拉米夫定,1980s IFN,HBeAg阳性乙肝的血清转换率 (%),22%,19%,41%,40,50,60,53%,派罗欣是目前乙肝治疗疗效最高的药物,32%,2005年 派罗欣,12,*所有数据均显示为自基线log10 的降低,治疗时,随访,HBV DNA均值 (log10 cp/mL),2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,72周时HBeAg血清转换率,PEG- IFN2a,n=271,n=271,n=272,PEG- IFN2a + LAM,LAM,周,结束时HBV DNA水平未能较好预测 PEG IFN-2a(40KD)72周HBeAg血清转换,Lau et al. NEJM 2005,42%,40%,PEG IFN -2a治疗HBeAg阳性慢性乙肝 HBeAg血清转换率停药后继续升高,32%,HBeAg 血清转换率 (%),72/271,n=69/172,n=73/172,48周,72周,96周,时间,Lau et al. EASL annual meeting 2006.,初期研究,进入长期研究,(86%),延迟应答病人,持续应答病人,67个研究中心中54家参加长期随访，814例患者中486例(60%)入选该长期研究，其中172例为PEG IFN -2a单药治疗,59/69,14/103,PEG IFN -2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝 HBsAg清除率停药后继续升高,HBsAg清除的患者 (%),治疗停止 后时间(年),PEG IFN -2a +/- LAM,LAM,3%,6%,8%,11%,2%,HBsAg清除率继续升高,0%,0%,0%,0,5,10,15,1,2,3,4,1,2,3,4,0/85,9/230,13/230,18/230,25/230,0/85,0/85,2/85,C,D,B,A,C/D,HBsAg清除的基因型,派罗欣的治疗可获得HBsAg血清转换， 这是接近乙肝“治愈”的状态,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答,总 结 1,慢性乙肝仍是我国急需解决的重大疾病，对患者个人