恶性肿瘤临床用药.ppt

恶性肿瘤的药物治疗,2,2019/10/3,主要内容,肿瘤概述 抗肿瘤药物介绍 分类 常用抗肿瘤药物 抗肿瘤药物的合理应用 影响化疗的因素 化疗的方式 联合化疗的原则 抗肿瘤药物毒性反应,3,2019/10/3,肿瘤概述,4,2019/10/3,肿瘤概述,肿瘤(Tumor) 指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞基因调控失常，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 分类 良性肿瘤 恶性肿瘤 交界性肿瘤,5,2019/10/3,肿瘤概述,6,2019/10/3,肿瘤概述,恶性肿瘤 分类 上皮来源癌(carcinoma) 间皮来源肉瘤(sarcoma) 原名白血病、霍奇金病、黑色素瘤等 癌症的主要特点： 无法控制的细胞生长 局部组织浸润 远程转移,7,2019/10/3,肿瘤概述,恶性肿瘤的致病因素 外界致癌因素 化学致癌 物理致癌 生物致癌,机体致癌因素 遗传 性别 年龄 生活方式,恶性肿瘤的发病机制,肿瘤概述,9,2019/10/3,外科手术,放射治疗,化学治疗,生物治疗,局部治疗，不能防止癌细胞远处转移及消灭循环血液中的癌细胞,全身治疗，但选择性不强，有一定的毒副作用,将两种方法结合起来治疗，称为综合治疗。,肿瘤概述治疗,10,2019/10/3,抗肿瘤药物介绍,11,2019/10/3,分类,根据化学结构和来源分类 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替派等 抗代谢药：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 抗肿瘤抗生素：多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素等 抗肿瘤植物药：长春新碱、紫杉醇、喜树碱等 激素类：可的松、泼尼松、已烯雌酚等 铂类配合物及其他作用于DNA的药物：顺铂、丙卡巴肼、六甲蜜胺等 生物反应调节剂：酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等。,12,2019/10/3,分类,根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷及巯嘌呤等 直接影响DNA结构与功能：氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素、博来霉素、喜树碱类、顺铂等 干扰转录过程和阻止RNA合成：多柔比星、放线菌素D等 干扰蛋白质合成与功能：长春碱类、紫杉醇等 影响激素平衡：糖皮质激素、雌激素、雄激素等。,13,2019/10/3,分类,根据药物对肿瘤细胞增殖动力学的作用影响分类 细胞周期特异性（cell circle-specific agents, CCSA） 药物选择作用于某一时期，药物起效快，作用较强 如干扰核酸合成的药物作用于S期，长春新碱、秋水仙碱类及鬼臼碱类主要作用于G2期和M期 细胞周期非特异性（cell circle-nonspecific agents, CCNSA） 药物可直接影响和破坏DNA功能，对增殖期和静止期的肿瘤细胞都有杀伤作用，药物起效缓慢，作用较弱 如烷化剂和抗肿瘤抗生素,14,2019/10/3,常用抗肿瘤药物烷化剂,环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 药理作用： 在体外无活性。 在体内经肝转化为中间产物醛磷酰胺，它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化，形成交叉联结，破坏DNA结构，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 属于周期非特异性药物。 有免疫抑制作用。,15,2019/10/3,常用抗肿瘤药物烷化剂,环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 临床应用： 恶性淋巴瘤：对霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤效果良好 急性白血病、慢性淋巴细胞白血病：有一定疗效，但其缓解率不及甲氨蝶呤或巯嘌呤 其他肿瘤：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤等有一定疗效,16,2019/10/3,常用抗肿瘤药物烷化剂,环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 不良反应： 骨髓抑制：主要为白细胞减少 出血性膀胱炎：血尿 心脏毒性：大剂量致心内膜、心肌损伤 胃肠道反应：恶心、口腔炎、溃疡 其他：肝损害、脱发、皮疹、色素沉着等,17,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 药理作用： 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。,18,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 临床应用： 急性白血病：对急性淋巴性白血病和急性粒细胞性白血病均有较好疗效 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎：疗效较为突出 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：使用大剂量有一定疗效 头颈部肿瘤：以口腔癌、口咽癌疗效最好，其次是喉癌、鼻咽癌疗效较差,19,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 不良反应： 胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振 骨髓抑制：主要表现为粒细胞减少 肝损害：长期小剂量应用 肾损害：结晶尿 其他：鞘内注射可引起蛛网膜炎、长期大量用药可产生坏死性脱髓性白质炎、间质性肺炎、妊娠早期致胎儿发育不良或畸形。,20,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,5-氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU） 药理作用： S期特异性抗肿瘤药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制作用。,21,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,5-氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU） 临床应用： 消化道癌：为胃癌、结肠癌、直肠癌的最常用药物 绒毛膜上皮癌：我国采用大剂量及与放线菌素D合用 头颈部肿瘤、皮肤癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等 不良反应： 胃肠道反应、骨髓抑制、神经系统毒性、其他（心脏毒性、脱发、皮炎、色素沉着）,22,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C） 药理作用： 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能 作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。 临床应用： 成人急性粒细胞、急性单核细胞白血病或急性淋巴细胞白血病 对实体瘤单独应用疗效不满意 不良反应： 胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害,23,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗代谢药,巯嘌呤（mercaptopurine, 6-MP） 药理作用： 在体内转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，对S期有效。 临床应用： 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应： 多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍；偶见高尿酸血症。,药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶； HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,25,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,多柔比星（ADM）及柔红霉素（DNR） 药理作用： 可插入DNA分子中，影响DNA功能。 ADM还可抑制DNA聚合酶，引起合成障碍及DNA双链断裂 。 临床应用： ADM：恶性淋巴瘤、肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等 DNR：白血病 不良反应： 骨髓抑制 心脏毒性：心律失常、迟发性心肌病变 其他：脱发、口腔炎、恶心、呕吐等,26,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） 药理作用： 具有烷化作用，能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。 属周期非特异性药物。 临床应用： 消化道癌：如胃癌、大肠癌、食管癌、胰腺癌及原发性肝癌 对乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、肺腺癌、恶性淋巴瘤 不良反应： 骨髓抑制、消化道反应,27,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,博来霉素（bleomycin, BLM） 药理作用： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制。 属周期非特异性药物。 临床应用： 主要用于鳞状上皮癌：鼻咽癌、食管癌、宫颈癌 也用于淋巴瘤的联合治疗,28,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,博来霉素（bleomycin, BLM） 不良反应： 肺部毒性：肺炎样症状及肺纤维化 皮肤粘膜反应：迟发性，于用药23周出现 发热：事先给予保泰松、抗组胺药可减轻 急性暴发性反应：出现在恶性淋巴瘤患者，表现为高热、血压下降、不同程度的呼吸困难，甚至出现持续性的心衰、呼衰 其他：长期静脉注射可致静脉炎等,29,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,长春碱类 药理作用： 主要有长春碱（VLB）、 长春新碱（VCR）、 长春地辛（VDS） 抑制微管蛋白聚合，妨碍纺锤体形成，使核分裂停止于中期，是作用于M期的药物。,30,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,长春碱类 临床应用： VLB：恶性淋巴瘤、睾丸癌、泌尿系统肿瘤； VCR：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、儿童肿瘤及治疗晚期肺鳞癌作为同步化药物使用。 VDS：白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病急性变。 不良反应： 骨髓抑制 胃肠道反应 神经系统毒性：外周神经症状，严重可致肌无力、肌萎缩、共济失调,31,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,紫杉醇（taxol） 药理作用： 作用靶点为微管，促使微管蛋白形成微管，形成稳定的微管束，使微管功能破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂 属周期特异性药物，G2和M期,32,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,紫杉醇（taxol） 临床应用： 适用于晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、恶性淋巴瘤及膀胱癌。 不良反应： 骨髓抑制 过敏反应：I 型变态反应 心脏毒性：心律失常 神经毒性：感觉神经毒性最常见 其他：脱发、胃肠道症状等,33,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,喜树碱类 药理作用 喜树碱（CPT）和羟喜树碱（10-OHCPT） 抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA的结构和功能。 为周期特异性药物，主要作用于S期。,34,2019/10/3,常用抗肿瘤药物抗肿瘤植物药,喜树碱类 临床应用： 对胃癌、结肠癌、绒毛膜上皮癌有效 对急、慢性粒细胞白血病、膀胱癌、肝癌、头颈部肿瘤有一定效果 不良反应： CPT：毒性反应较大，有骨髓抑制；尿道刺激症状。 10-OHCPT：尿道刺激症状显著低于CPT，可引起恶心、呕吐、腹泻、白细胞及血小板减少。,35,2019/10/3,常用抗肿瘤药物铂类配合物,顺铂（cisplatin, DDP） 药理作用： 与DNA碱基对发生链内或链间交叉连接，破坏DNA功能。 周期非特异性药物 临床应用： 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。,36,2019/10/3,常用抗肿瘤药物铂类配合物,顺铂（cisplatin, DDP） 不良反应： 胃肠道反应：发生率高达90%，可用昂丹司琼或大剂量皮质类固醇控制 肾毒性 耳毒性 骨髓抑制 其它：神经毒性,37,2019/10/3,抗肿瘤药物的合理应用,38,2019/10/3,影响化疗的因素细胞增殖动力学,人体组织细胞分为 静态型 无增埴周期，如神经、肌肉等 扩展型 可在有细胞丢损时，有较多的细胞进入增殖周期，如肝、肾等 更新型 经常有部分细胞处于增殖周期，如血细胞、毛发、皮肤、胃肠道粘膜和生殖细胞等 生长比率（growth fraction, GF） 倍增时间（doubling time, DT）,39,2019/10/3,影响化疗的因素细胞增殖动力学,细胞周期 细胞分裂结束到下一次分裂结束所需的时间。 标记指数（labeling index, LI） S期细胞数占细胞群体总数之比。 可代表肿瘤的增殖情况，LI 愈高则对细胞周期特异性化疗药物愈为敏感。,40,2019/10/3,影响化疗的因素细胞增殖动力学,细胞增殖周期,41,2019/10/3,影响化疗的因素细胞增殖动力学,Frangioni J V JCO 2008;26:4012-4021,对数杀伤理论,42,2019/10/3,影响化疗的因素耐药现象,天然性耐药（primary resistance ） 获得性耐药（acquired resistance） 原因 细胞动力学原因 生物化学原因 ：多药耐药性 药理学原因,43,2019/10/3,影响化疗的因素耐药现象,多药耐药性（multidrug resistance, MDR） 指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对其他结构和机制不同的药物也产生耐药性。 多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素。,44,2019/10/3,影响化疗的因素耐药现象,多药耐药性的特点 亲脂性药物，药物通过被动扩散进入细胞 药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低 编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增,45,2019/10/3,影响化疗的因素耐药现象,多药耐药性,46,2019/10/3,影响化疗的因素剂量强度,剂量强度（dose intensity, DI） 指疗程中单位时间内所给药物的剂量 以mg/(m2w)表示 减少每次给药剂量，或延长间隔时间，剂量强度均有降低 相对剂量强度（relative dose intensity, RDI） 指实际给药剂量强度与一人为的标准剂量强度之比,47,2019/10/3,化疗方式,根治性化疗(curative chemotherapy) 适用于需全身化疗的肿瘤 急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌 近期完全缓解（complete response, CR） 长期无复发生存率(relapse-free survival, RFS) 联合化疗 辅助化疗(adjuvant chemotherapy) 用于局部治疗（手术或放疗）后 针对微转移病灶，防止复发转移 适应肿瘤： 骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤,48,2019/10/3,化疗方式,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy) 用于手术或放疗局部治疗前 使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤 使部分局部晚期患者也可以手术治疗 清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后 适用肿瘤： 减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等 改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌,49,2019/10/3,化疗方式,姑息化疗(palliative chemotherapy) 用于无法治疗的癌症 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的 治疗形式： 全身性化疗 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌 适用肿瘤： 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等,50,2019/10/3,联合化疗的原则,选用单独作用时证明对该种肿瘤有效的药物 根据药物的抗瘤谱 尽量选择两种以上作用机制不同的药物 序贯阻断同一代谢物合成的各个不同阶段，如甲氨蝶呤和巯嘌呤 同时阻断同一代谢物产生的不同途径，如阿糖胞苷与巯嘌呤 互补性阻断，直接损伤生物大分子的药物与抑制核苷酸生物合成的药物合用，如阿糖胞苷与烷化剂,51,2019/10/3,联合化疗的原则,选择毒副作用不同的药物进行配伍 周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍 招募作用 细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯使用方法，招募更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加杀灭肿瘤细胞的数量 同步化作