伏立康唑治疗侵袭性真菌感染儿科患者的剂量研究.ppt

伏立康唑治疗侵袭性真菌感染儿科患者的剂量研究,临床药学专硕 丘经纬,01.背景资料,02.相关文献,03.总结讨论,目录,01,PART ONE,背景资料,侵袭性真菌感染,1、真菌侵入人体内，在组织、器官或血液中生长、繁殖并导致炎症反应、器官功能障碍和组织损伤的疾病。儿科侵袭性真菌感染导致的死亡率很高。 2、发热是最常见的临床表现。肺脏是真菌最常见的靶器官，感染时会出现干咳、呼吸困难、胸痛、咳血等。常见的扩散部位是脑部，会出现脑脓肿、脑梗死、惊厥、偏瘫等。,伏立康唑的简介,儿童患者中伏立康唑的药动学是非线性的。,抑制真菌细胞色素P450羟化反应和真菌细胞膜主要成分麦角固醇的生物合成，从而使真菌胞膜结构和功能受损。,新一代的三唑类广谱抗真菌药，对侵袭性曲霉菌、耐氟康唑的念珠菌有较好活性。2002年5月经美国FDA批准上市，并于2005年在中国上市，治疗侵袭性曲霉感染的一线用药。,氟康唑,伏立康唑,02,PART TWO,相关文献,文献一,为了进一步优化儿童人群的伏立康唑剂量，对112名免疫缺陷儿童（2至12岁）、26名免疫缺陷青少年（12至17岁）和35名成人患者的综合数据进行了人口药物动力学分析。,患者的给药方案,共包括5项研究，儿童（112）的维持剂量分别为静滴3、4、6、7、8mg/kg BID，或者口服4、6mg/kg、200mg；青年（26）和成人（35）的给药方案为第一天负荷6mg/kg BID，然后4mg/kg BID维持。,儿童与成人患者药时曲线比较,患儿接受负荷剂量为9和10mg/kgBID和成人患者接受负荷剂量6mg/kg BID后第一天得出的药时曲线中值相近，但是给药10mg/kg时部分患儿能达到毒性浓度。,患儿接受维持剂量为8和9mg/kgBID和成人患者接受维持剂量4mg/kg BID7天后得出的药时曲线中值相近，但是给药10mg/kg时部分患儿的AUC显著偏大，为了避免不必要的药物蓄积，应该选择8mg/kg BID维持。,患儿接受口服剂量为9mg/kgBID和成人患者接受维持口服剂量200mg BID7天后得出的药时曲线中值相近。,文献小结,1、伏立康唑的数据用两室模型、一级吸收和混合线性和非线性的米氏方程小城来描述。 2、与成人相比，儿童患者能观察到更大的个体间差异。 3、负荷剂量为静脉给药9mg/kg的患儿与负荷剂量为6mg/kg的成人得到了相似的药时曲线（AUC0-12）。维持剂量为4和8mg/kg的患儿分别与维持剂量为3和4mg/kg的成人得到相近的药时曲线。 4、口服给药剂量为9mg/kg BID的患儿和口服给药200mg BID的成人所得的药时曲线相近。,文献二,对61名患有血液肿瘤疾病或进行器官移植的并使用伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的患儿进行回顾性分析。,患者基本资料,该研究纳入23名造血干细胞移植的儿科患者，共获得187个血样，用于分析伏立康唑不同给药剂量和体内暴露量的关系。,药动学模型建立,采用非线性混合效应模型建模，拟合出两室模型、一级吸收、非线性米氏方程消除以描述数据，但没有发现有显著影响药动学参数的协变量。,给药方案,给药方案与伏立康唑血药浓度的关系,1、与推荐的BID方案相比，9mg/kg TID给药在治疗早期（24小时内）能更快达到有效浓度范围。 2、在初次给药168小时后，TID给药方案的伏立康唑达到毒性浓度范围的概率要高于BID给药方案组。,给药方案与伏立康唑血药浓度的关系,达标率（%）,通过比较各给药方案，发现负荷剂量9mg/kg TID，给药1天，然后8mg/kg BID，维持治疗，能尽快达到有效浓度而且避免不必要的药学蓄积。,文献小结,对于2-12岁儿童，给予负荷剂量为9mg/kg TID，1-3天，能使伏立康唑快速达到有效谷浓度范围，然后减量至8mg/kg BID维持，能减少药物的蓄积以及不良反应的发生率。但仍需要更多的临床试验来验证该给药方案的安全性和耐受性。,文献三,该研究通过监测日本患儿的多个谷浓度研究给药剂量和血药浓度的关系。,药动学模型建立,该研究纳入了24名患者，共收集到了97个血药浓度。口服给药组的血药浓度中值和范围是：0.980 0.110-6.19 lg/ml，静脉给药组是1.37 0.130-5.91 lg/ml。,给药剂量和血药浓度的关系,除了口服给药7-10mg/kg分组，其他患儿的血药浓度随着给药剂量的增加而增加，而且当给药剂量相同时，患儿血药浓度的个体间差异较大，,各实验室指标和血药浓度的关系,没有观察到有实验室检查指标和伏立康唑谷浓度有显著关系。,文献小结,1、总体来说伏立康唑的血药浓度随给药剂量的增加而增加，而且静脉给药组的血药浓度波动要小于口服给药组。 2、未观察到相关实验室指标与伏立康唑血药浓度显著相关。,文献四,对61名患有血液肿瘤疾病或进行器官移植的并使用伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的患儿进行回顾性分析。,61例患者分为两组，31例（50.8）为TDM组，30例（49.2）为非TDM组。包括造血干细胞移植、白血病、再生障碍性贫血、肿瘤和器官移植的患者。两组患者的负荷剂量和维持剂量相同，但是TDM组患者会根据谷浓度调整剂量。,伏立康唑剂量和谷浓度的关系,给药剂量范围是3mg/kg-11mg/kg，当给药剂量相同时时，12岁以下患儿的伏立康唑谷浓度明显偏低。,伏立康唑谷浓度和疗效的关系,治疗6周后，在谷浓度1.0mg/L的患儿中有75%显示治疗失败，1.0mg/L的患儿有16.7%显示治疗失败，而且在治疗12周后，谷浓度1.0mg/L的患儿在治疗失败率更高,两组患者的疗效对比,治疗6周后，TDM组有30.0的患者而非TDM组有7.1患者病情有好转（p=0.198）。治疗12周后，非TDM组的治疗失败率明显较高，其中78.6的患者显示治疗失败，而TDM组仅有40.0的患者显示治疗失败（p=0.038）,文献小结,1、伏立康唑谷浓度的理想范围是1-5.5ug/mL，儿科患者需要更大的剂量去达